李新華，張愛(ài)秋，王會(huì)琳，曹春蕊

（1.玉田縣醫(yī)院感染疾病科，河北 玉田 064100；2.石家莊市第五醫(yī)院肝病七科，河北 石家莊 050051）

干擾素α聯(lián)合利巴韋林是慢性丙型肝炎治療的首選藥物，干擾素具有抗病毒和免疫調(diào)控作用，治療中可誘發(fā)和加重自身免疫疾病[1]。甲狀腺功能異常（TD）是干擾素治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，包括甲狀腺功能減退(甲減)、甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)，從而導(dǎo)致慢性丙型肝炎合并自身抗體陽(yáng)性的患者，不能或推遲干擾素抗病毒治療，嚴(yán)重影響了患者的預(yù)后。本研究在干擾素治療基礎(chǔ)上輔以中藥，以減少TD的發(fā)生，增加干擾素治療的安全性，探討中醫(yī)藥在減少自身免疫疾病方面的新方法。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2005年2月至2010年8月在我院及石家莊市第五醫(yī)院就診的慢性丙型肝炎合并自身抗體陽(yáng)性患者66例。自身抗體陽(yáng)性定義為：檢測(cè)抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體（SMA）、抗線粒體抗體（AMA），3項(xiàng)中至少有1項(xiàng)陽(yáng)性。自身抗體陽(yáng)性患者均選擇在1：320以下的低滴度者。診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)2008年《丙型肝炎防治指南》的慢性丙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。選擇同期治療的年齡、性別相匹配的自身抗體陰性的慢性丙型肝炎患者30例作為對(duì)照。均無(wú)合并乙肝病毒（HBV）感染，無(wú)干擾素治療的禁忌證。

1.2 治療方案 均予普通干擾素α300萬(wàn)U肌肉注射，隔日1次，利巴韋林800 mg/d分兩次口服。分別于治療前、治療12周、48周及治療結(jié)束后12周留取血清，檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)。將自身抗體陽(yáng)性患者66例隨機(jī)分為A組39例，B組27例，B組在干擾素治療基礎(chǔ)上口服龍膽瀉肝湯合丹梔逍遙散加減方劑。處方：龍膽草10 g，野百合、麥冬、生甘草各15 g，野菊花、黃連各5 g，炒丹皮、白芍、炒枳殼各12 g。用法：隔日1劑水煎服。該項(xiàng)研究從藥物選取制作到臨床患者服用，符合相關(guān)法律法規(guī)和本院各項(xiàng)規(guī)章制度。

1.3 檢測(cè)方法 間接免疫熒光法測(cè)定血清自身抗體，包括ANA、SMA、AMA，試劑購(gòu)自德國(guó)歐蒙(EUROIMMUN)公司，抗體滴度＞1：100為陽(yáng)性。酶聯(lián)免疫法檢測(cè)TGAb、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)，試劑購(gòu)自雅培公司。

1.4 療效判定 治療48周時(shí)血清HCV RNA定量陰性(＜1000 copies/ml)稱為干擾素應(yīng)答。游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)高于正常且促甲狀腺素(TSH)低于正常者為甲亢；FT3、FT4低于正常且TSH高于正常者為甲減。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組干擾素應(yīng)答的比較 自身抗體陽(yáng)性A組、B組干擾素應(yīng)答率均明顯高于陰性組，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2 各組治療后TGAb及TD的比較 自身抗體陽(yáng)性組TGAb陽(yáng)性率、TD患病率均高于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。自身抗體陽(yáng)性患者中，B組治療結(jié)束后TGAb陽(yáng)性率、TD患病率均低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表1 各組干擾素應(yīng)答的比較[例（%）]

表2 各組治療后甲狀腺抗體及甲狀腺功能異常的比較[例（%）]

3 討論

近年來(lái)丙型肝炎病毒（HCV）感染過(guò)程中機(jī)體普遍存在自身免疫現(xiàn)象，導(dǎo)致HCV感染者體內(nèi)常存在多種自身抗體[2]。目前干擾素誘發(fā)和加重自身免疫疾病的問(wèn)題日益受到人們的關(guān)注，自身免疫性甲狀腺疾病是干擾素治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一。其機(jī)制仍不清楚，可能與干擾素誘導(dǎo)自身免疫現(xiàn)象或自身免疫性疾病有密切關(guān)系，誘導(dǎo)生成甲狀腺自身抗體是其原因之一[3-4]。

本研究提示，自身抗體陽(yáng)性組在治療之前就有較高的TGAb、TPO-Ab檢出率。在應(yīng)用干擾素治療后陽(yáng)性者較陰性者更易出現(xiàn)甲狀腺疾病，尤其是治療前合并TGAb陽(yáng)性者，故在開(kāi)始干擾素治療前以及治療期間必須監(jiān)測(cè)肝功能、甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體水平。本研究結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論及中藥的藥理研究，篩選龍膽草、野百合等9味中藥配伍組成方劑，其中龍膽草大苦大寒，專瀉肝膽實(shí)火，百合、麥冬滋陰固本，野菊花、黃連瀉火解毒，丹皮清虛熱，枳殼理氣，甘草潤(rùn)燥和中，調(diào)和諸藥，合之共奏清熱滋陰降火之功?？梢钥闯?，自身抗體陽(yáng)性組中輔以中藥方劑的B組，治療結(jié)束后TGAb陽(yáng)性率、甲狀腺功能異常（TD）發(fā)病率均低于未服中藥的A組。另外是否需要提前終止抗病毒治療必須視患者的具體情況而定。

慢性丙型肝炎合并血清自身抗體陽(yáng)性的患者在干擾素治療基礎(chǔ)上輔以中藥龍膽瀉肝湯合丹梔逍遙散加減方劑，能增加干擾素治療的安全性，且價(jià)格適宜，患者易于接受。

[1]王江濱.合并自身免疫現(xiàn)象的丙型肝炎與自身免疫性肝炎的鑒別及干擾素治療誘導(dǎo)的自身免疫現(xiàn)象[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2006,26(23):1855-1857.

[2]Mele L,Muratori P,Cassani F,et al.Circulatingnon-organspecific autoantibodies (NOSA)and cryoglobulins(CG)in HCV-related chronic liver disease(CLD)[J].Jourmal of Hepatology,2003,38(2):157-159.

[3]Tomer Y,Blackard JT,A keno N.Interferon alpha treatment and thyroid dysfunction[J].Endocrino lMetab Clin North Am,2007,36(4):1051-1066.

[4]Kee KM,Lee CM,Wang JH,et al.Thyroid dysfunction in Patients with chronic hepatit is C receiving acombined therapy of Interferon and ribavirin:incidence,associated factors and prognosis[J].JGastroenterol Hepatol,2006,21(1 Pt 2):319-326.