張 雯，閆志猛

(1.山東省醫(yī)藥工業(yè)研究所，山東 濟(jì)南 250101;2.齊魯制藥有限公司，山東 濟(jì)南 250101)

心肌和平滑肌的收縮依賴于細(xì)胞外鈣離子通過(guò)特異性離子通道進(jìn)入細(xì)胞。苯磺酸氨氯地平作為二氫吡啶類的鈣離子拮抗劑，阻滯心肌和血管平滑肌細(xì)胞外的鈣離子經(jīng)細(xì)胞膜的鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞，直接舒張血管平滑肌，具有抗高血壓作用。此外，本品還可通過(guò)擴(kuò)張外周小動(dòng)脈使外周阻力降低，從而降低心肌耗氧量，擴(kuò)張正常和缺血區(qū)的冠狀動(dòng)脈及冠狀小動(dòng)脈，使冠狀動(dòng)脈痙攣病人的心肌供氧量增加而緩解心絞痛。我們通過(guò)方法學(xué)研究，建立了苯磺酸氨氯地平片的含量、含量均勻度及溶出度的測(cè)定方法;通過(guò)處方篩選，結(jié)合自制品與市售品L溶出曲線對(duì)比，確定了苯磺酸氨氯地平片中試處方，采用粉末直壓工藝，使主藥不受水分影響，同時(shí)利于大生產(chǎn)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 島津高效液相色譜儀、RCZ－8M型溶出度測(cè)定儀、YD－20型智能片劑硬度儀、JB－A型脆碎度測(cè)試儀、ZB－IB型智能崩解儀、DP/30型單沖壓片機(jī)。

1.2 試藥 苯磺酸氨氯地平(常州亞邦制藥有限公司)、微晶纖維素(PH102型，美國(guó)FMC有限公司)、預(yù)膠化淀粉(善達(dá)，上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司)、交聯(lián)聚維酮(巴斯夫中國(guó)有限公司)、二氧化硅(湖州展望藥業(yè)有限公司)、硬脂酸鎂(湖州展望藥業(yè)有限公司)。

2 方法及結(jié)果

2.1 處方組成 苯磺酸氨氯地平片(規(guī)格:5 mg)在國(guó)內(nèi)已有多家單位注冊(cè)，結(jié)合活性成分的理化性質(zhì)，我們擬用粉末直壓工藝，規(guī)格以氨氯地平計(jì)為5 mg/片，處方如表1所示，制備1000片。

表1 苯磺酸氨氯地平片處方組成

2.2 制備工藝 稱取處方量的微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、二氧化硅混合均勻作為輔料混合物，稱取處方量的苯磺酸氨氯地平，按等量遞加方式加入到上述輔料混合物中，混合均勻，加入處方量硬脂酸鎂，混勻，取粉末中間體測(cè)定含量，壓片。

2.3 處方篩選 本品為口服普通片劑，依據(jù)片劑的基本評(píng)價(jià)指標(biāo)(粉末流動(dòng)性、片硬度、片脆碎度、片崩解度)進(jìn)行初步的處方篩選，處方設(shè)計(jì)如表2所示。

表2 苯磺酸氨氯地平片處方設(shè)計(jì)

對(duì)上述處方進(jìn)行粉末流動(dòng)性、片硬度、脆碎度、崩解度、含量、含量均勻度的測(cè)定，結(jié)果如表3所示。

表3 苯磺酸氨氯地平片相關(guān)制劑指標(biāo)評(píng)價(jià)

通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，依據(jù)處方4、5制成的成片性狀、硬度、脆碎度、崩解度與市售品L較相近，選為預(yù)定處方。將處方4、5按前述工藝每處方制備10000片，進(jìn)一步通過(guò)對(duì)比自制品與市售品L在pH 1.0鹽酸溶液、pH 4.0枸櫞酸－磷酸氫二鈉緩沖液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液及水中的溶出特性確定最優(yōu)處方。溶出方法及測(cè)定條件參考《日本厚生省藥品體外溶出試驗(yàn)信息庫(kù)—苯磺酸氨氯地平》［1］。結(jié)果見表4、表5。

依據(jù)《口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》［2］中相似因子f2的規(guī)定對(duì)市售品L和自制品(處方4、5)進(jìn)行相似性對(duì)比，結(jié)果如表5所示。

結(jié)果可見，處方5在4種考察的溶出介質(zhì)中的溶出行為與市售品L相似性更高，因此處方5為最優(yōu)選處方。

3 討論

苯磺酸氨氯地平為白色至微黃白色結(jié)晶性粉末，微溶于水和乙醇溶液(99.5%)，對(duì)光、濕、熱均較敏感，固體狀態(tài)下長(zhǎng)時(shí)間放置可變黃，溶液狀態(tài)下長(zhǎng)時(shí)間放置則發(fā)生明顯降解。采用粉末直接壓片工藝可以有效避免濕法制粒工藝可能引起的活性成分降解，同時(shí)所選輔料流動(dòng)性、可壓性、崩解性均良好，與活性成分粒度分布差異較小，有助于避免小規(guī)格片劑可能存在的含量均勻度不合格問(wèn)題。溶出度對(duì)比結(jié)果顯示，自制品與市售品溶出特性相似，進(jìn)一步證明本品處方簡(jiǎn)單，工藝穩(wěn)定，生產(chǎn)可行性較高［3］。

表5 市售品L與自制品相似因子(f2)對(duì)比

［1］國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審評(píng)中心.日本厚生省藥品體外溶出試驗(yàn)信息庫(kù)［EB/OL］.http://www.cde.org.cn/recommend.do method=view＆id=457.

［2］國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審評(píng)中心.國(guó)外參考指導(dǎo)原則［EB/OL］.http://www.cde.org.cn/guide.do method=showGuide＆id=208.

［3］張岱州，張曼紅.萘哌地爾片分散片的制備及溶出度研究［J］.齊魯藥事，2010，29(3):171－173.