譚城

體內(nèi)腫瘤的皮膚表現(xiàn)

譚城

譚城 教授

皮膚是人體最大的器官，體內(nèi)器官病變在皮膚常有其相應表現(xiàn)。腫瘤也是影響老年人常見的疾病之一。體內(nèi)腫瘤會引起皮膚炎癥、增生、代謝。體內(nèi)腫瘤細胞可直接侵襲皮膚及其附屬器，表現(xiàn)出特異性或非特異性皮損。此外，皮下組織或者皮膚下面腫瘤組織亦可直接侵犯皮膚表面(如乳腺癌及乳房外Paget病)。

本文所討論者是體內(nèi)腫瘤間接影響皮膚后的表現(xiàn)，故在皮膚腫瘤內(nèi)無原發(fā)灶腫瘤細胞?？煞秩缦?種情況加以敘述:(1)腫瘤相關綜合征的皮膚表現(xiàn);(2)腫瘤所分泌的激素或特定因子導致皮膚的改變;(3)內(nèi)臟腫瘤并發(fā)增殖性或炎癥性皮膚病。

1 腫瘤相關綜合征的皮膚表現(xiàn)

許多綜合征有明顯的皮膚表現(xiàn)。臨床醫(yī)師若見其特征性皮膚表現(xiàn)或疑似皮損，必須進行系統(tǒng)體格檢查及相關實驗室檢查，有條件者需檢測相關基因，其臨床特點及其他情況詳見表1。

2 腫瘤異常分泌的激素所致皮膚改變

APUD(amine precursor uptake and decarboxylation)細胞系統(tǒng)是來源于神經(jīng)嵴的一系列內(nèi)分泌細胞，彌散在許多器官及內(nèi)分泌腺體內(nèi)，能夠從細胞外攝取胺的前體，并通過細胞內(nèi)氨基脫羧酶的作用，使胺前體形成相應的胺(如多巴胺、5-羥色胺等)和多肽激素。由于APUD細胞銀染色呈陽性，又稱為嗜銀細胞;目前普遍認為APUD細胞來自神經(jīng)外胚層的神經(jīng)嵴細胞或內(nèi)胚層細胞(即神經(jīng)上皮編碼的內(nèi)胚層細胞)，且均有內(nèi)分泌功能。APUD細胞遍布全身各部位，以腦和胃腸道最多，肺、胰、膽道、咽喉、鼻、涎腺、泌尿生殖道以及皮膚等部位均有很多神經(jīng)內(nèi)分泌細胞存在。故上述細胞來源的腫瘤可伴有特征性皮膚癥候群。

2.1 異源性分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)腫瘤 10% ～15%Cushing綜合征是由于異源性分泌ACTH腫瘤所致。臨床可伴有高血壓、低血鉀、重癥肌無力等癥狀。約6% ～10%Cushing綜合征伴膚色改變，但伴色素改變的Cushing綜合征高度提示存在內(nèi)分泌腫瘤。此患者色素沉著成因不明，有研究顯示其分泌的β促脂素含有91個氨基酸殘基中，含MSH序列，從而影響黑色素合成。肺支氣管腫瘤，特別是燕麥細胞癌，是導致ACTH異源性分泌的主要原因之一。

2.2 類癌綜合征 類癌綜合征患者高水平5-羥色胺可激活一系列擴血管因子，形成臨床所見血管擴張樣紅斑。皮膚癥候以陣發(fā)性皮膚紅斑為特點，起初持續(xù)10～30 min，且僅累及軀體上部。紅斑消退時，將演變成匍行性或多環(huán)形。日久累及軀體其他部位，色紫紅而致面部持久性紫紺、毛細血管擴張等酒渣鼻樣改變。顏面持久性紅斑水腫可最終形成獅面臉。此外，還伴腹痛、腹瀉、氣短和高血壓等癥狀。類癌性腫瘤常原發(fā)于闌尾及小腸，其次在膽道、胰腺、胃、卵巢、睪丸或支氣管。類癌若轉(zhuǎn)移至肝臟，觸診被觸及時，可被誘發(fā)出一過性紅斑。原發(fā)于支氣管腺癌的類癌綜合征，其紅斑持久的時間較長且多伴發(fā)熱、焦慮、出汗和流涎等。

2.3 胰高血糖素瘤綜合征 胰高血糖素瘤是一罕見胰島A細胞腫瘤。臨床上以糖耐量受損、特征性皮疹、胃炎、舌炎、消瘦、低蛋白血癥、貧血和血栓性疾病等構成的一組特殊征候群。壞死性松解性游走性紅斑是胰高血糖素瘤最特征性皮損。初發(fā)為腹部、腹股溝、大腿等處紅斑或鱗屑性紅斑，環(huán)形或弧形，并向周圍匐行。紅斑中央大皰破后繼發(fā)糜爛、壞死和結痂。皮損常在2～3周內(nèi)愈合并留有色素沉著。皮膚病理示棘細胞層可見海綿層水腫及壞死，是為診斷胰高血糖素瘤的皮膚病理特征。胰高血糖素瘤患者胰高血糖素分泌增加，造成了低氨基酸血癥和營養(yǎng)不良;再者，胰高血糖素本身或腫瘤分泌的某些物質(zhì)對皮膚有直接損害作用。補充營養(yǎng)素可改善其皮損癥狀。但手術才有望徹底治愈此皮膚病。但遺憾的是，在確診此皮膚病時50%已轉(zhuǎn)移。

表1 與腫瘤相關綜合征的臨床特點

3 內(nèi)臟腫瘤并發(fā)的增殖性或反應性皮膚病

此部分的皮膚病改變并非為腫瘤特異性變化，惡性腫瘤只是其常見的誘因之一。

3.1 獲得性毳毛增多癥 毳毛增多癥常為先天性常染色體顯性遺傳性疾病。毳毛獲得性突然增多是惡性腫瘤信號。該病臨床為面、軀干及腋下等處皮膚出現(xiàn)柔軟、絨毛狀和不著色毳毛。此病也可與其他惡性腫瘤相關皮膚病如惡性黑棘皮病、掌跖角化過度、Leser-Trelat癥出現(xiàn)。此病73%者為女性，原發(fā)腫瘤灶在腸道、肺、乳腺。男性者多為肺癌和直腸癌。血液系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、膽囊、胰腺腫瘤或軟組織肉瘤相對少見。獲得性毳毛增多癥通常起病于上述腫瘤后期。此病須與遲發(fā)性卟啉增多癥、神經(jīng)性厭食癥、藥物不良反應等相鑒別。

3.2 黑棘皮病 黑棘皮病為屈曲皺褶部位(腋下、腹股溝和頸部)皮膚色素沉著及天鵝絨樣增生，甚者呈疣狀?？赏瑫r并見牛肚掌(tripe palms)及口腔內(nèi)乳頭瘤樣皮損?？谇缓诩げ「叨忍崾緝?nèi)臟腫瘤。黑棘皮病可在腫瘤出現(xiàn)之前、同時或之后出現(xiàn)，以胃腺癌居多。由于黑棘皮病通常為良性皮膚改變，故在不肥胖且病情進展較快患者更須仔細排查腫瘤。

3.3 牛肚掌 牛肚掌為手掌彌漫性溝紋狀增厚，如牛肚表面紋理。此皮膚表現(xiàn)常提示合并肺癌。伴見黑棘皮病者多為胃腺癌。所以有學者認為牛肚掌僅為特殊部位的黑棘皮病。

3.4 Leser-Trelat癥 Leser-Trelat癥以老年人多見，為突然大量出現(xiàn)的脂溢性角化，且多有瘙癢感。Leser-Trelat征伴發(fā)惡性腫瘤中1/3為胃腸道腺癌，1/5是淋巴增生性疾病。有報道Leser-Trelat癥先于腫瘤5～8月出現(xiàn)?；即税Y腫瘤病人平均存活期為10月。

3.5 Bazex綜合征 為指趾、鼻、耳輪出現(xiàn)紅色或紫紅色銀屑病樣斑塊?？砂橐娂孜s、手掌角化過度。此綜合征常合并空腸鱗癌。20%皮損與腫瘤并存，60%先于腫瘤出現(xiàn)。

3.6 原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變 系統(tǒng)性淀粉樣變組織中淀粉樣蛋白來源于變性的免疫球蛋白輕鏈，稱為淀粉樣輕鏈(AL)蛋白。見于多發(fā)性骨髓瘤和單克隆免疫球蛋白病。原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變病患者血清和尿中大多會出現(xiàn)AL蛋白，20%原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變者在口周出現(xiàn)光滑且有臘樣光澤的丘疹。若淀粉樣蛋白沉積在血管壁則血管脆性增加，從而在眶周、口周受壓后出現(xiàn)擠捏紫癜(pinch purpura)，在眼睛周圍的稱為“熊貓眼”。20%患者有巨舌。原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變多有漿細胞惡性增生，13% ～16%有多發(fā)性骨髓瘤。此類患者預后較差，化療可改善其臨床癥狀。

3.7 硬化性黏液水腫 硬化性黏液水腫因皮膚纖維母細胞增生和酸性黏多糖過度沉積而引起皮膚苔蘚樣丘疹為特征的皮膚病，80%患者血中可檢測到IgG類單克隆副蛋白。其皮損為圓頂、質(zhì)軟、2～4 mm直徑大小，皮色淡紅或黃色苔蘚樣丘疹，表面有蠟樣光澤，成線狀分布在手指背、足背、四肢伸側、上胸背、腋部及面部。皮疹也可排列成環(huán)狀或盤狀。面部腫脹明顯者可如獅面臉。可累及多系統(tǒng)，食道受累者，可出現(xiàn)吞咽困難。副蛋白濃度與病情不一定相關。在排除了甲狀腺疾病后，須對疑似患者小便蛋白電泳以確定是否患血液系統(tǒng)腫瘤。

3.8 Sweet綜合征 約20%Sweet綜合征合并內(nèi)臟腫瘤，且多為血液系統(tǒng)腫瘤，包括急性粒細胞性白血病。實體瘤少見。臨床表現(xiàn)為顏面、上肢及頸部突然出現(xiàn)的紫紅色假性水皰樣斑塊，伴發(fā)熱、疲乏及外周血白細胞增高。病理下見真皮內(nèi)致密中性粒細胞浸潤。下列特點高度提示惡性病因:皮損廣泛且為水皰或潰瘍性皮損;口腔累及;白細胞、血小板減少。皮質(zhì)類固醇激素治療后皮損可迅速消退。

3.9 壞疽性膿皮病 壞疽性膿皮病是一種皮膚疼痛性潰瘍性皮膚病。本病好發(fā)于20～49歲女性，初起皮疹多形并迅速壞死而成穿鑿性潰瘍，其邊緣皮膚紫紅且水腫。潰瘍基底呈紅色顆粒狀肉芽面。除合并炎癥性腸病、風濕免疫病外，壞疽性膿皮病患者常與骨髓增生性疾病，如白血病、淋巴瘤相關，且預后不良。壞疽性膿皮病亞型——非典型性水皰型壞疽性膿皮病高度提示腫瘤存在，該亞型較經(jīng)典型表淺，18%患者有單克隆IgA病。

3.10 副腫瘤性天皰瘡 副腫瘤性天皰瘡是一種與體內(nèi)腫瘤密切相關皰病。表現(xiàn)為下唇及口腔黏膜有廣泛疼痛性糜爛面，甚至累及咽喉、支氣管、食道及龜頭、陰道黏膜;皮損多形:在四肢屈側及軀干可見紅斑鱗屑性損害、扁平苔蘚樣損害、多形性紅斑樣損害。HE病理見表皮基底層上棘層松解、表皮內(nèi)見散在壞死、紅染的角質(zhì)形成細胞，以及類似多形性紅斑或扁平苔蘚的界面皮炎。直接免疫熒光(DIF)顯示棘細胞間IgG沉積和表皮真皮交界處C3、IgG呈線狀或顆粒狀沉積。間接免疫熒光(IIF)也可檢出細胞間IgG沉積。所有病例都有已知或潛在的惡性或良性腫瘤，最常見的是非何杰金淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、胸腺瘤及Castleman病等。切除腫瘤后皮損明顯減輕，預后較差。

3.11 抗正黏配體蛋白疤痕性類天皰瘡(anti-epiligrin cicatricial pemphigoid，AECP)AECP是一種黏膜類天皰瘡亞型，可檢測到抗5-正黏配體蛋白自身抗體。與其他疤痕性類天皰瘡一樣，AECP累及黏膜，特別是眼結膜和口腔，容易導致疤痕和失明。此外，部分AECP患者與內(nèi)臟腫瘤相關，且多為實體瘤，如腺癌。腫瘤通常在皮損出現(xiàn)1年后出現(xiàn)。

3.12 皮肌炎 皮肌炎可在上眼瞼出現(xiàn)特征性水腫性紫紅色斑，在關節(jié)伸側見萎縮性鱗屑性紅斑。此外伴光敏、面頰紅斑、近端肌群無力、皮膚異色及甲周毛細血管擴張。約10%～30%皮肌炎患者合并內(nèi)臟腫瘤，以卵巢、乳腺、肺及前列腺腫瘤較多。皮肌炎確診后3年內(nèi)患腫瘤的可能性最高。如果患者有雷諾癥、肺纖維化等硬皮病表現(xiàn)，可診斷為重疊綜合征，此亞型皮肌炎及兒童皮肌炎極少合并腫瘤。故皮肌炎患者在確診及后續(xù)3年內(nèi)須每年定期排查腫瘤。

3.13 皮膚白細胞碎裂性血管炎皮膚白細胞碎裂性血管炎與腫瘤是否真正相關仍然有爭議，應為此前許多相關性多為個案報道。通常在皮膚白細胞碎裂性血管炎確診時就患有腫瘤。腫瘤放、化療會將腫瘤相關抗原釋放到血液里從而誘發(fā)或加重皮損。

3.14 乳房外Paget病 乳房外Paget病臨床表現(xiàn)為在腹股溝、腋下、肛周等部位紅斑、鱗屑、糜爛及潰瘍。約25%乳房外Paget病合并腫瘤，且以胃腸道、泌尿生殖道腫瘤居多。肛周乳房外Paget病高度提示繼發(fā)性腫瘤，特別是直腸癌。

3.15 多中心網(wǎng)狀組織細胞增多癥多中心網(wǎng)狀組織細胞增多癥可有毀損性多關節(jié)炎，手及顏面皮膚見多發(fā)性肉色或褐色結節(jié)。約20%～25%合并內(nèi)臟腫瘤，包括宮頸、胃腸道、乳腺、支氣管、血液系統(tǒng)等腫瘤。腫瘤發(fā)病于皮損之后。

3.16 壞死性黃色肉芽腫 壞死性黃色肉芽腫是一種慢性且累及多系統(tǒng)疾病。皮損為橘黃色持久性結節(jié)或斑塊，多分布于口周，其次在軀干及四肢。上呼吸道、肺、心臟及眼等臟器也可累及。80%患者合并單克隆丙種球蛋白病(IgG Kappa型)。此外還有骨髓瘤、白血病及淋巴瘤等多在皮損出現(xiàn)后數(shù)年才出現(xiàn)。

3.17 匐行性回狀紅斑 匐行性回狀紅斑是一種外形奇特的圖文狀紅斑。皮損外圍是帶狀及環(huán)形風團樣皮損，上有細碎鱗屑。日久可成多環(huán)形，如樹木之年輪。約80%合并內(nèi)臟腫瘤。其中支氣管肺癌最常見。乳房、膀胱、泌尿道、前列腺及胃腸道腫瘤次之。80%患者在腫瘤出現(xiàn)前數(shù)月至數(shù)年之久就有匐行性回狀紅斑。所以對于匐行性回狀紅斑初診病人也需要定期排查腫瘤。

3.18 放大的蟲咬反應(exaggerated insect bite reaction) 放大的蟲咬反應可能是造血系統(tǒng)腫瘤的皮膚表現(xiàn)之一，特別是慢性淋巴細胞白細胞。典型皮損春秋季蚊子叮咬后在暴露出皮膚持久性結節(jié)或水皰。皮膚表現(xiàn)嚴重且持久。且僅對皮質(zhì)激素治療有效。放大的蟲咬反應可能先于腫瘤出現(xiàn)。由于慢性淋巴細胞白細胞是一種低度惡性腫瘤，早期患者往往沒有任何癥狀，所以處理類似皮膚病患者也必須謹慎。

由于有很多內(nèi)臟腫瘤在皮膚表面有所改變，皮膚科醫(yī)生也是腫瘤診斷中不可或缺的一部分。盡早發(fā)現(xiàn)上述皮膚表現(xiàn)有利于腫瘤的早診斷、早治療，從而提高患者的預后。

R 751

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2012.06.003

2012-10-10)

國家自然科學基金(81173400)

210029 江蘇省南京市，江蘇省中醫(yī)院皮膚科