聶光輝，孫 強(qiáng)，溫秋玲，方旭兵，高 瑩，戴 康

(中南民族大學(xué)藥學(xué)院，湖北 武漢 430074)

1 引言

偏頭痛是一種常見的慢性多發(fā)病，根據(jù)流行病學(xué)的調(diào)查，全世界每年大約有15% ～18%的女性和6%～9%的男性出現(xiàn)偏頭痛［1］。舒馬曲坦是首先用于治療偏頭痛的曲坦類藥物［2］，阿莫曲坦與舒馬曲坦結(jié)構(gòu)類似，是經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾開發(fā)的新型第二代選擇性5－HT1B/1D受體激動(dòng)劑，不僅克服了舒馬曲坦的許多不良反應(yīng)，而且對(duì)人腦動(dòng)脈的作用比舒馬曲坦強(qiáng)25倍，是對(duì)成人中重度急性發(fā)作偏頭痛的最新型、有效治療的藥物［3］，同時(shí)它也是目前美國FDA批準(zhǔn)的唯一可以應(yīng)用于青少年的偏頭痛的藥物，具有很好的應(yīng)用前景。

對(duì)氨基苯甲磺酰吡咯烷是選擇性5－HT1B/1D受體激動(dòng)劑阿莫曲坦的關(guān)鍵中間體，但是其合成工藝［4，5］比較繁瑣，而且操作復(fù)雜，安全性不高。本文以氯芐為原料，經(jīng)硝化、磺化、氯化、氨解、硝基還原等五步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，并對(duì)其工藝路線進(jìn)行了一定的優(yōu)化和探索，合成路線如下:

2 材料和方法

2.1 儀器

旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(RE－52，上海亞榮生化儀器廠)，熔點(diǎn)測定儀(天津創(chuàng)興電子設(shè)備制造有限公司)，DF－101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鞏義市英谷華予電器廠制造)，循環(huán)水式多用真空泵(SHZ－III，上海亞榮生化儀器廠)，真空干燥箱(上海索譜儀器有限公司)，BRUKER 400MHz核磁共振儀(瑞士BRUKER公司)。

2.2 試劑

對(duì)硝基氯芐(AR，阿拉丁試劑上海有限公司)，濃硝酸(AR，信陽市化學(xué)試劑廠)，濃硫酸(AR，信陽市化學(xué)試劑廠)，甲苯(AR，天津市天力化學(xué)試劑有限公司)，五氯化磷(AR，徐州市建平化工有限公司)，吡啶烷(AR，上?？七_(dá)化工有限公司)，濃鹽酸(AR，開封東大化工有限公司試劑廠)、鐵粉(AR，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司)，甲醇(AR)、無水乙醇(AR)、亞硫酸鈉(AR)、二氯甲烷(AR)、氫氧化鈉(AR)均購自國藥集團(tuán)。

2.3 對(duì)硝基氯芐的制備

在配有機(jī)械攪拌的250mL三口燒瓶中，加入30mL氯芐，用冰鹽浴冷保持溫度0℃左右，緩慢的向氯芐中滴加已經(jīng)配置好的混酸(濃硫酸與濃硝酸的體積比為 1∶1)36mL，體系溫度控制在 －10～0℃，在40min內(nèi)加完。滴加完成后，撤去冰鹽浴，緩慢加熱使體系溫度升至室溫，反應(yīng)2h。反應(yīng)停止后，向里面加入碎冰，待碎冰完全溶解后，抽濾、干燥，稱量得產(chǎn)物16.7g，產(chǎn)率為 37.2%。熔點(diǎn):70 ～73℃，H －NMR(CDCl3，400MHz):δ =4.65(s ，2H)，7.58(d，2H)，8.22(d，2H)［1］。

2.4 對(duì)硝基苯甲磺酸鈉的制備

向配有球型冷凝管的250mL三口燒瓶中加入33mL蒸餾水、8.0gNa2SO3固體，強(qiáng)烈攪拌使固體完全溶解，加入20mL甲醇，然后迅速加入10g對(duì)硝基氯芐，升溫至 60℃，反應(yīng) 1.8h，冷卻到室溫后，靜置結(jié)晶，然后過濾得白色結(jié)晶12.4g，產(chǎn)率88.7%。

2.5 對(duì)硝基苯甲磺酰氯的制備

向配有球型冷凝管及干燥管的500mL三口燒瓶中加入100mL甲苯，在強(qiáng)烈攪拌下加入17g對(duì)硝基苯甲磺酸鈉，約5min后加入17gPCl5，然后緩慢升溫至110℃，回流反應(yīng)2h。反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，然后抽濾、濃縮得棕黃色油狀物，冷卻后析出棕黃色固體12.5g，產(chǎn)率為 74.9%。熔點(diǎn):91 ～93℃，H －NMR(CDCl3，400MHz):δ =4.97(s，2H)，7.71(d，2H)，8.33(d，2H)。

2.6 對(duì)硝基苯甲磺酰吡咯烷的制備

向250mL三口瓶中加入50mL二氯甲烷，在攪拌下，加入6g對(duì)硝基苯甲磺酰氯。待其溶解后，用恒壓滴液漏斗緩慢加入4.5g吡啶烷，室溫反應(yīng)10h，得紅色清液，然后用大量水洗至中性，萃取、濃縮、干燥有機(jī)相后得白色固體5.5g，產(chǎn)率為80.3%。熔點(diǎn):169～171℃，H － NMR(CDCl3，400MHz)，δ =1.86(m，4H)，3.22(t，4H)，4.32(s，2H)，7.59(d，2H)，8.24(d，2H)。

2.7 對(duì)氨基苯甲磺酰吡咯烷的制備

向配有回流冷凝管和機(jī)械攪拌的的250mL三口瓶中，依次加入4.74g鐵粉和4.50g對(duì)硝基苯甲磺酰吡咯烷，然后加入由45mL水和45mL乙醇配制的混合液，加熱攪拌至沸騰，用恒壓滴液漏斗緩慢加入0.25mL濃鹽酸和5mL乙醇配制的混合液，30min內(nèi)加完，滴加完畢后，回流反應(yīng)2h。將反應(yīng)產(chǎn)物趁熱抽濾，濾液用15%的NaOH溶液調(diào)pH=7，，減壓蒸餾去除溶劑，得淡黃色固體，干燥、稱重得3.41g固體，產(chǎn)率為85.3%。熔點(diǎn):173～175℃，H －NMR(CDCl3，400MHz)，δ =1.78(m，4H)，3.14(t，4H)，3.74(br，2H)，4.14(s，2H)，6.65(d，2H)，7.15(d，2H)。

3 結(jié)果與討論

3.1 反應(yīng)I的探索

表1 硝化劑對(duì)反應(yīng)I的影響

由表1可知，采用1∶1的濃硫酸和濃硝酸混合酸代替發(fā)煙混酸作為硝化劑，反應(yīng)在－10～0℃反應(yīng)，產(chǎn)率相對(duì)于文獻(xiàn)［6］中報(bào)道的硝化方法產(chǎn)率稍微有所偏低，但是操作安全，且重現(xiàn)性較好。

3.2 反應(yīng)Ⅱ的探索

表2 溶劑配比對(duì)反應(yīng)Ⅱ的影響

由表2可知，反應(yīng)在 V(甲醇)∶V(水)=3∶2的溶劑中進(jìn)行時(shí)產(chǎn)率最高，較文獻(xiàn)［7］報(bào)道的90%有所提高。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)在反應(yīng)中開始時(shí)，亞硫酸鈉應(yīng)先充分溶解在水中，再加入甲醇和對(duì)硝基氯芐，以確保反應(yīng)始終在均相中進(jìn)行會(huì)縮短反應(yīng)時(shí)間。

3.3 反應(yīng)Ⅲ的探索

在對(duì)硝基苯甲磺酰氯的制備時(shí)，有文獻(xiàn)報(bào)道［8］是分批加入 PCl5，由于它極易吸潮，容易帶入水分而使副反應(yīng)增加。本文改用一次性加入，不僅減少了副反應(yīng)，而且省去了水洗一步，減少了產(chǎn)物的損失，操作也相對(duì)簡便。同時(shí)，探索用二氯亞砜代替五氯化磷作為氯化劑，但是發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率很低，而且副產(chǎn)物很多不利于分離，因此沒有采用此方法。

3.4 反應(yīng)Ⅴ的探索

表3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)Ⅴ的影響

根據(jù)表3可知，反應(yīng)時(shí)間在1h以后對(duì)反應(yīng)收率影響不大，所以最佳反應(yīng)時(shí)間為1h，但是加強(qiáng)攪拌強(qiáng)度會(huì)使產(chǎn)率明顯提高。另外探索了用甲酸銨－鈀碳還原體系，但是產(chǎn)率變化不大，而且出于經(jīng)濟(jì)方面的考慮還是采用了Fe－HCl體系。

4 結(jié)語

在已有的合成工藝上做了局部的改良和探索，反應(yīng)I和Ⅱ改良降低了操作的復(fù)雜性和危險(xiǎn)性，具有一定的實(shí)際意義，但是反應(yīng)Ⅲ中采用二氯亞砜代替五氯化磷作為氯化劑和反應(yīng)V中應(yīng)用甲酸銨－鈀碳還原有其一定的局限性，所以還需要更多的探索和研究。

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［2］Glaxo Group Limited.An indole derivative［R］.UKP:Glaxo Group Limited，1986.

［3］何 進(jìn)，劉阜林.阿莫曲普坦對(duì)偏頭痛的治療作用［J］.世界臨床藥物，2003(24):136～140.

［4］Joan B，Tomas R.Synthesis of 5－(sulfamoylmethy1)indole1［J］.Tetrahedron ，2001(57):1041 ～1048.

［5］Fernardez Fomer D.New aniline derivatives as intermediates in synthesis of 5 － HT/1B/lD receptor agonists［J］. Research Disclosure，1998，412(8):1088.

［6］王 鵬，杜西瑩，辛 菲.p－硝基苯甲磺酰吡咯烷的制備［J］.北京理工大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，24(6):532～534.

［7］Bristol Myers Squibb Company.Indolylalkyl derivatives of pyrimidinylpiperazine for treating vascular headache［R］.US:Bristol Myers Syuibb Company，1994.

［8］林潤鋒，張 珩，楊藝虹，等.4－氯－2－(N－甲基 －N－苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成［J］.武漢工程大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，31(12):5～7.