王秀麗，黃曉琦 綜述，龔啟勇 審校

近年來，隨著分子遺傳學、生物化學、精神藥理學、影像學等的迅速發(fā)展，腦神經(jīng)科學的研究已深入到細胞、分子、遞質(zhì)、回路、系統(tǒng)等不同層次，多學科、多層次的交叉滲透研究使得人們認識到精神疾病存在一定的生物學基礎(chǔ)，盡管目前尚未形成肯定的結(jié)論，但人們正在逐步接近精神疾病的生物學本質(zhì)。同時使人們對神經(jīng)疾病的認識也更為深刻。其中，功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)是近年來影像學技術(shù)研究的重大進展之一，是目前最常用的一種無損傷性的活體腦功能檢測技術(shù)，它把神經(jīng)活動的檢測與高分辨率磁共振成像相結(jié)合，為臨床MR診斷從單一形態(tài)學研究到形態(tài)與功能相結(jié)合的系統(tǒng)研究開辟了一種新的方式，應(yīng)用領(lǐng)域廣泛，對神經(jīng)病學、心理學和精神病學等學科的應(yīng)用研究較多，相關(guān)理論成果，正逐步應(yīng)用于疾病診斷、病程監(jiān)測、療效評價等方面，為臨床研究和治療提供了很大幫助。本文就近年來狹義fMRI在神經(jīng)精神疾病領(lǐng)域的研究進展進行綜述。

1 fMRI的應(yīng)用模式及分析方法

1.1 應(yīng)用模式

fMRI研究范圍較廣，狹義fMRI(通常所指的fMRI)僅指血氧水平依賴(blood oxygen level dependent, BOLD)性fMRI(BOLD-fMRI)[1]。BOLD-fMRI主要有兩種應(yīng)用模式，即任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)。任務(wù)態(tài)方法是利用各種刺激誘導局部腦組織BOLD信號發(fā)生變化，間接反映神經(jīng)元的活動，包括組塊設(shè)計、事件相關(guān)設(shè)計和混合設(shè)計。組塊設(shè)計包括括工作記憶任務(wù)、面部表情刺激、記憶再認、Stroop范式任務(wù)等；而事件相關(guān)設(shè)計包括金錢刺激延遲任務(wù)、獎賞決策任務(wù)、賭博任務(wù)等獎賞刺激范式。靜息態(tài)fMRI (resting-state fMRI)研究大腦在靜息狀態(tài)時BOLD信號的自發(fā)活動，期間無需患者主動參與，尤其適合臨床上患者不能或不愿配合的情況，操作較為簡單，成為近年來的研究熱點。目前實時fMRI(real-time fMRI, rtfMRI)在掃描的同時，能實時動態(tài)地在腦組織上重建和顯示功能性腦活動圖，進行實時圖像回放分析，進一步促進了fMRI在腦功能基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用研究中所發(fā)揮的作用。

1.2 分析方法

任務(wù)態(tài)BOLD-fMRI一般采用廣義線性模型(generalized linear model, GLM)分析方法，可定為任務(wù)的相關(guān)激活腦區(qū)，探索感興趣腦區(qū)，應(yīng)用較廣。靜息態(tài)BOLD-fMRI分析方法有局部腦功能分析法可采用低頻振幅法(amplitude of lowfrequency fl uctuation, ALFF)、局部一致性法(regional homogeneity, ReHo)；腦區(qū)間功能連接分析可采用獨立成分分析(independent component analysis, ICA)、主成分分析(principal component analysis, PCA)、動態(tài)因果模型(dynamic causual analysis, DCM)、Granger因果分析等。靜息態(tài)fMRI主要運用功能連接(functional connectivity, FC)方法進行分析，功能連接能夠較完整地揭示功能上和解剖上密切聯(lián)系的神經(jīng)環(huán)路局部。也有大規(guī)模腦功能網(wǎng)絡(luò)及小世界網(wǎng)絡(luò)屬性分析法。靜息態(tài)fMRI主要運用功能連接(functional connectivity, FC)方法進行分析，功能連接能夠較完整地揭示功能上和解剖上密切聯(lián)系的神經(jīng)環(huán)路局部。

2 fMRI在神經(jīng)精神疾病中的臨床研究

fMRI對神經(jīng)精神疾病的研究，早期主要集中在感知覺方面，其后更多地關(guān)注認知功能。基于任務(wù)的fMRI大多是比較神經(jīng)精神疾病患者各腦區(qū)的激活程度(多個腦區(qū)激活異常)、任務(wù)難度和成績及藥物對腦區(qū)激活的影響。目前轉(zhuǎn)移到對腦功能連接的研究，即從簡單的功能定位和比較認知任務(wù)對特定腦區(qū)激活程度的差異，轉(zhuǎn)移到分析各腦區(qū)間的神經(jīng)環(huán)路和功能網(wǎng)絡(luò)連接。

2.1 fMRI在精神障礙中的臨床研究

2.1.1 精神分裂癥(schizophrenia)

精神分裂癥患者存在多個腦區(qū)的功能異常，其中前額葉是研究得最多的腦區(qū)之一。早期研究主要認為患者前額葉功能低下，目前普遍認為精神分裂癥患者的前額葉功能異常致其工作記憶缺陷。Callicott等[2]研究認為，精神分裂癥患者前額葉皮質(zhì)功能異常，可能是由于患者存在前額葉功能的損傷，在記憶負荷逐漸加大時，需要有更多腦區(qū)參與執(zhí)行控制加工過程，也可能反映其處理信息時資源利用的策略異常。Sugranyes等[3]基于標準化的面孔情緒再認范式(facial emotion recognition，F(xiàn)ER) 或心理理論(theory of mind, TOM)模式，對精神分裂癥患者與健康對照組的fMRI研究的Meta分析顯示，患者組腹外側(cè)前額葉皮層(ventrolateral prefrontal cortex,vlPFC)存在功能異常，執(zhí)行FER范式時杏仁核激活降低，心理理論模式時顳上溝(superior temporal sulcus,STS)激活降低，軀體感覺活動時丘腦激活降低，表明額葉-邊緣系統(tǒng)和STS活動減弱可能是精神分裂癥患者社會認知缺陷的特征。

對精神分裂癥患者的研究主要支持前額葉及與之連接的皮層-皮層和皮層-皮層下-小腦神經(jīng)環(huán)路在精神分裂癥癥狀學和認知缺陷中的作用，腦區(qū)間相互作用的異?？赡苁瞧浒Y狀和認知缺陷的基礎(chǔ)。Schlosser等[4]應(yīng)用N-back工作記憶任務(wù)研究神經(jīng)環(huán)路的功能連接，發(fā)現(xiàn)患者前額葉-小腦功能連接和小腦-丘腦功能連接降低，丘腦-前額葉皮層(prefrontal cortex, PFC) (腹外側(cè)和背外側(cè))功能連接增加，即精神分裂癥患者存在質(zhì)層-皮層下-小腦環(huán)路的腦功能連接異常(包括連接增加和降低)，而某些腦區(qū)間的功能連接異?？赡苁窃l(fā)性異常的代償性改變。國內(nèi)利用靜息態(tài)fMRI和彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI) 技術(shù)進行研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者雙側(cè)海馬至其他一些腦區(qū)的功能連接降低，海馬的解剖連接也受損[5]，也有研究顯示患者靜息態(tài)默認網(wǎng)絡(luò)(default-mode network, DMN)的楔前葉/后扣帶皮層(precueus/posterior cingulate cortex, PC/ PCC) 的BOLD信號不同于正常人群[6]。Kühn等[7]對精神分裂癥者與對照組的靜息態(tài)fMRI和PET研究的Meta分析顯示，患者組腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層(ventromedial prefrontal cortex, vmPFC)、左側(cè)海馬、后扣帶皮層、楔前葉激活降低，雙側(cè)舌回激活增加，而vmPFC已被確定為是自我參照加工(self-referential processing)的關(guān)鍵腦區(qū)。國內(nèi)Lui等[8]對首發(fā)未經(jīng)治療的精神分裂癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)第二代抗精神病藥物治療6周后，患者腦區(qū)，特別是兩側(cè)前額葉皮層、頂葉皮層、左側(cè)顳上皮層及右側(cè)尾狀核等局部腦功能活動增強，腦功能活動增強與患者臨床癥狀的改善相關(guān)，同時出現(xiàn)廣泛的大腦功能連接減弱，表明經(jīng)藥物治療后患者大腦功能活動廣泛增強而腦功能網(wǎng)絡(luò)連接廣泛減弱，這可能有助于理解抗精神病藥物的系統(tǒng)效應(yīng)，并揭示抗精神病藥物作用的神經(jīng)機制。

2.1.2 心境障礙(mood disorders)

心境障礙者PFC、邊緣皮層、扣帶回、杏仁核、海馬、紋狀體、小腦等皮層及皮層下結(jié)構(gòu)發(fā)生形態(tài)學改變，這些腦區(qū)是fMRI研究的感興趣區(qū)(regions of interest, ROI)。在患者特定腦區(qū)病理改變的基礎(chǔ)上，腦區(qū)激活強度發(fā)生改變，部分功能影像學研究結(jié)果與其臨床特征、神經(jīng)解剖學特征的相關(guān)研究一致。對心境障礙患者的一項Meta分析顯示，重型抑郁障礙組 (majar depressive disorder, MDD)與雙相障礙組(bipolar disorder, BD)邊緣腦區(qū)激活均增加，二者在皮層、丘腦、紋狀體腦區(qū)的激活存在差異，提示研究皮層-丘腦-基底節(jié)神經(jīng)環(huán)路可能有助于發(fā)現(xiàn)MDD與BD的不同神經(jīng)病理機制[9]。

抑郁障礙(depressive disorder) 抑郁障礙患者大腦皮層與邊緣系統(tǒng)間的信號同步性在任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)均降低[10]，推測皮層對于邊緣系統(tǒng)的失調(diào)控可能是導致抑郁的原因之一[11]。研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照者比較，抑郁障礙患者進行不同情感體驗任務(wù)時，除PFC、邊緣皮層及扣帶回腦區(qū)激活有差異外，下丘腦、海馬、杏仁核、蒼白球及小腦蚓部等腦區(qū)的激活強度也改變。Hugdahl等[12]對重癥抑郁患者及健康對照者行加減運算時的fMRI研究，結(jié)果顯示患者組PFC激活強度顯著低于對照者，與抑郁癥患者計算力缺損的臨床特征一致，與患者腦形態(tài)學研究中PFC容積減小，灰質(zhì)密度減低的結(jié)果一致。Malhi等[13]通過統(tǒng)計圖譜分析認為，抑郁發(fā)作患者在正常情感的腦神經(jīng)環(huán)路之外，皮層下腦區(qū)或神經(jīng)核團如:丘腦、島葉、基底節(jié)等的異常激活，使其疾病特異性改變，這些腦區(qū)參與抑郁發(fā)作患者的神經(jīng)內(nèi)分泌改變，導致患者出現(xiàn)性欲和食欲減退、晝輕夜重等生物節(jié)律紊亂的臨床表現(xiàn)。Pizzagalli[14]研究指出，通過促進適應(yīng)性的自我參照加工，重新調(diào)整DMN與“陽性任務(wù)網(wǎng)絡(luò)”(task-positive network, TPN)的相互關(guān)系，前扣帶皮層嘴部(rostral anterior cingulate cortex, rACC)在抑郁障礙的治療結(jié)局中發(fā)揮著重要作用；Meta分析顯示，與對照組比較，rACC治療前激活增強可以預測更好的抗抑郁治療反應(yīng)，在抗抑郁藥物、睡眠剝奪及經(jīng)顱磁刺激的抗抑郁治療中，這一反應(yīng)關(guān)系穩(wěn)定且可重復，與Davidson等[15]的研究結(jié)果一致。

國內(nèi)Peng等[16]采用局部一致性(regional homogeneity, ReHo)方法進行靜息態(tài)fMRI的研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組比較，抑郁障礙者左側(cè)丘腦、左側(cè)顳葉、左小腦后葉及兩側(cè)枕葉的ReHo值顯著降低，表明抑郁障礙患者上述腦區(qū)在非任務(wù)狀態(tài)下存在持續(xù)的自發(fā)神經(jīng)活動異常。kühn等[7]進行靜息態(tài)fMRI和PET研究的Meta分析顯示，與對照組比較，重型抑郁癥患者的vmPFC、左腹側(cè)紋狀體及左側(cè)丘腦激活增加，左側(cè)中央后回、左側(cè)梭狀回、左側(cè)腦島激活降低，提示vmPFC作為自主活動過程的關(guān)鍵腦區(qū)，可能成為提高自我功能障礙疾病靜息態(tài)活動診斷效度的一個靶點。對腦功能環(huán)路的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁障礙患者前扣帶皮層(anterior cingulate cortex,ACC)對皮層下杏仁核、旁紋狀體、丘腦及海馬環(huán)路，即情緒調(diào)節(jié)環(huán)路(mood-regulating-circuit, MRC)的調(diào)控功能減弱，經(jīng)文拉法辛治療可以增強ACC的調(diào)控作用，抑郁癥狀的緩解與其調(diào)控功能的增強相關(guān)[17-18]。國內(nèi)對難治性抑郁障礙者、非難治性抑郁障礙者及健康對照者的靜息態(tài)fMRI研究發(fā)現(xiàn)，難治性抑郁障礙者的腦功能連接異常主要與丘腦-皮層環(huán)路有關(guān)，非難治性抑郁障礙者腦功能連接的顯著異常主要與邊緣-紋狀體-蒼白球-丘腦環(huán)路相關(guān)，提示二者因不同神經(jīng)環(huán)路異常而表現(xiàn)出不同部位的腦功能連接異常，可能為探索抑郁障礙治療的神經(jīng)機制提供研究依據(jù)[19]。

雙相障礙(bipolar disorder, BD) PFC是情緒加工(mood-processing)過程的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，其病理改變可能導致雙相障礙患者表現(xiàn)出臨床特征性情緒認知障礙，是fMRI異常激活的基礎(chǔ)。一項Meta分析[20]顯示，與正常對照組比較，雙向障礙患者額葉下皮層(inferior frontal cortex, IFG)、殼核激活降低，邊緣結(jié)構(gòu)，如內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)(海馬、海馬旁回、杏仁核)和基底節(jié)區(qū)過度激活。亞組分析顯示，患者組在情感和認知任務(wù)期間IFG或vlPFC激活降低主要與躁狂狀態(tài)相關(guān)，在情感任務(wù)而非認知任務(wù)期間邊緣腦區(qū)激活增加，除杏仁核在抑郁和躁狂心境下激活增加外，其余邊緣腦區(qū)激活增加與心境狀態(tài)無關(guān)，表明雙相障礙患者的額葉-邊緣通路存在激活異常。Josselin等[21]對雙相障礙情感任務(wù)態(tài)fMRI研究的Meta分析顯示，與健康對照比較，雙相障礙患者主要是皮層-認知通路的vlPFC、ACC、背外側(cè)前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex, dlPFC)及楔前葉這些腦區(qū)的神經(jīng)元激活降低，或灰質(zhì)低于正常，或二者兼有，而腹側(cè)-邊緣腦區(qū)的海馬旁回和杏仁核激活增加。研究發(fā)現(xiàn)，以正、負性情緒圖片誘發(fā)刺激雙相障礙患者，患者杏仁核產(chǎn)生強激活[22-23]，這一結(jié)果得到多個同類研究驗證。杏仁核參與情緒認知處理過程，杏仁核結(jié)構(gòu)、血供及代謝的異常與各種情緒圖片誘導刺激時患者異常的fMRI激活信號相關(guān)。

靜息態(tài)fMRI研究顯示，健康對照組左側(cè)vPFC與杏仁核的活動呈顯著負相關(guān)，這種相關(guān)性的強度在BD患者下降。全腦分析顯示BD患者左側(cè)vPFC與右側(cè)vPFC及腹側(cè)紋狀體的相關(guān)性更高。表明正常情況下vPFC與杏仁核間存在功能連接，支持BD患者vPFC-杏仁核功能連接降低及半球間功能連接失調(diào)的假說[24]。Anand等[25]研究顯示，與對照組比較，BD患者前扣帶膝周皮層(the pregenual anterior cingulate cortex, pgACC)與左右兩側(cè)丘腦背內(nèi)側(cè)功能連接顯著降低，與MDD患者的結(jié)果相似。BD患者pgACC與左右兩側(cè)杏仁核及左側(cè)蒼白球紋狀體(pallidostriatum,PST)連接降低。分析顯示雙相抑郁和雙相躁狂患者的pgACC與丘腦背內(nèi)側(cè)的連接均降低，表明邊緣皮層功能連接降低是不同類型心境障礙的的共同表現(xiàn)。

2.1.3 社交焦慮障礙(social anxiety disorder, SAD)

研究顯示PFC、杏仁核和海馬是調(diào)節(jié)和控制正性和負性情緒的關(guān)鍵部位，在SAD患者可觀察到這些部位有強于正常對照組的異常激活。Koric等[26]采用感興趣區(qū)分析顯示，執(zhí)行更高壓力任務(wù)而非一般壓力任務(wù)時，對照組右側(cè)vlPFC激活降低；兩種不同壓力任務(wù)時，SAD組右側(cè)vlPFC的激活水平類似。執(zhí)行更高壓力任務(wù)時，對照組左側(cè)dlPFC激活較患者組增加，兩組的焦慮程度與右側(cè)vlPFC激活水平正相關(guān)。表明正常人執(zhí)行壓力任務(wù)時，參與認知控制的左側(cè)dlPFC腦區(qū)激活增加，焦慮相關(guān)腦區(qū)右側(cè)vlPFC的激活降低；而SAD患者這兩個腦區(qū)間的特定調(diào)節(jié)作用缺失，導致其認知控制的調(diào)節(jié)能力受限。Stein等[27]采用標準化面部表情圖片刺激系統(tǒng)fMRI研究顯示，輕蔑、侮辱和生氣面孔表情圖片刺激時，SAD患者的杏仁核、海馬回出現(xiàn)了顯著的激活，并顯著強于愉快表情圖片刺激的激活，無明顯表情刺激與愉快表情刺激引起的腦區(qū)激活差異不顯著。有研究顯示，SAD患者杏仁核的激活反應(yīng)與社交焦慮癥狀的嚴重程度呈正相關(guān)[28]，具有社交焦慮傾向的被試也呈現(xiàn)兩側(cè)杏仁核和腦島的顯著激活，且焦慮傾向分值越高杏仁核和腦島的激活越顯著[29]，進行認知行為治療前SAD患者的腦島和PFC較健康對照組有顯著的激活反應(yīng)，治療后激活顯著降低[30]。

國內(nèi)Liao[31]等采用靜息態(tài)fMRI研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，SAD組軀體運動皮層(初級皮層和運動皮層)和初級視覺皮層網(wǎng)絡(luò)的功能連接減低，參與自我參照加工的一個皮層網(wǎng)絡(luò)(包括內(nèi)側(cè)前額葉皮層)的功能連接增強，功能連接在下述網(wǎng)絡(luò)中增強或減低：參與情節(jié)記憶和自我投射的DMN網(wǎng)絡(luò)(PCC/PC、兩側(cè)頂下回、角回、顳中回及額上回和額內(nèi)側(cè)回)，調(diào)節(jié)目標導向自上而下加工的背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)(枕中回和枕上回、頂上回和頂下回及額上回和額中回)，任務(wù)控制功能相關(guān)的核心網(wǎng)絡(luò)(腦島-扣帶皮層)及中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)(額葉-頂葉皮層)，研究還發(fā)現(xiàn)靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)中的特定腦區(qū)與疾病嚴重度相關(guān)，這些腦區(qū)包括內(nèi)側(cè)和外側(cè)PFC及頂葉和枕葉腦區(qū)，表明社交焦慮障礙存在有多個功能網(wǎng)絡(luò)連接異常，這為進一步研究其神經(jīng)-病理生理學機制提供了新的方式。

2.1.4 應(yīng)激相關(guān)障礙(stress-related disorders)

急性應(yīng)激(acute stress) 嚴重創(chuàng)傷的應(yīng)激急性期，中樞神經(jīng)系統(tǒng)皮質(zhì)邊緣腦區(qū)特別是下丘腦、海馬和杏仁核等處的神經(jīng)可塑性短期內(nèi)改變，神經(jīng)纖維髓鞘脫失，微循環(huán)發(fā)生障礙，這些腦區(qū)可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)應(yīng)激應(yīng)答的敏感區(qū)[32]。對創(chuàng)傷后急性應(yīng)激期的相關(guān)研究較少，國內(nèi)Lui等[33]運用靜息態(tài)FMRI對經(jīng)歷中國汶川大地震25天后軀體健康幸存者和健康對照者的研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，震后幸存者的額葉-紋狀體-邊緣系統(tǒng)，包括左側(cè)前額葉、輔助運動區(qū)前區(qū)(presupplementary motor area, pre-SMA)、兩側(cè)腦島、兩側(cè)尾狀核、左側(cè)殼核的激活增強，其邊緣-紋狀體腦區(qū)與默認腦區(qū)間的功能連接減弱。這些異常與震后幸存者的抑郁情緒相關(guān)。表明應(yīng)激后不久，創(chuàng)傷經(jīng)歷不僅影響震后幸存者的腦區(qū)功能，還影響大腦功能網(wǎng)絡(luò)的相互作用，提示在經(jīng)歷國家災難、軍事沖突、其他嚴重情感創(chuàng)傷后的短時間內(nèi)，創(chuàng)傷幸存者既存在局部腦功能和大腦功能連接的異常，可能需要對這類人群進行早期干預，以降低創(chuàng)傷事件的長期不良影響。

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumatic stress disorder,PTSD) 對PTSD進行fMRI研究的較為一致的發(fā)現(xiàn)為額前回內(nèi)側(cè)皮質(zhì)(包括前扣帶回)、杏仁核及海馬等部位信號異常及神經(jīng)環(huán)路的分離現(xiàn)象。Shin等[34]采用觀察掩飾情感的面部表情的方法發(fā)現(xiàn)，與有創(chuàng)傷暴露未患PTSD者比較，PTSD患者杏仁核BOLD信號的改變與額前回內(nèi)側(cè)皮質(zhì)呈負相關(guān)，PTSD癥狀的嚴重度與額前回內(nèi)側(cè)皮質(zhì)BOLD信號的改變也呈負相關(guān)，提示額前回內(nèi)側(cè)皮質(zhì)與杏仁核之間有著重要的交互作用：額前回內(nèi)側(cè)皮質(zhì)為杏仁核提供一個負反饋系統(tǒng)，額前回內(nèi)側(cè)皮質(zhì)的激活抑制杏仁核的激活，反之則導致杏仁核的過度激活。也有研究持不同的意見，Bryant等[35]對PTSD患者和健康對照者進行研究發(fā)現(xiàn)，在非意識恐怖和中性面孔呈現(xiàn)過程中，患者杏仁核和雙側(cè)額前回內(nèi)側(cè)皮質(zhì)的激活都增高，進而提出PTSD的激活異?？赡軆H限于有意識的恐怖加工機制中。研究發(fā)現(xiàn)PTSD患者的海馬在休息狀態(tài)時激活增加，基線狀態(tài)時就較對照組血流更多，海馬血流量與PTSD癥狀的嚴重程度呈顯著正相關(guān)[36]。Shin等[37]對暴露作戰(zhàn)患PTSD的軍人與其未接觸作戰(zhàn)的同卵雙胞胎，及暴露作戰(zhàn)未患PTSD的軍人與其未接觸作戰(zhàn)的同卵雙胞胎的前扣帶背側(cè)的研究顯示，多源沖突任務(wù)完成期間(multi-source interference task,MSIT)，與暴露非患病組及其同胞比較，暴露患病組及其同胞的前扣帶背側(cè)激活顯著增加，暴露組前扣帶背側(cè)的激活水平與其PTSD癥狀嚴重度呈正相關(guān)，未暴露組前扣帶背側(cè)的激活水平與其同胞暴露組的PTSD癥狀嚴重度呈正相關(guān)，提示前扣帶背側(cè)過度激活可能是經(jīng)歷心理創(chuàng)傷后發(fā)生PTSD的家族性危險因素。

有研究顯示，與正常對照比較，急性創(chuàng)傷后PTSD患者的靜息態(tài)PCC與前扣帶膝部和右側(cè)杏仁核的功能連接與PTSD癥狀相關(guān)，與右側(cè)杏仁核的相關(guān)性可預測以后的PTSD癥狀，這可能有助于鑒別創(chuàng)傷經(jīng)歷后是否發(fā)生PTSD的預后工具的開發(fā)[38]。Daniels等[39]采用工作記憶任務(wù)發(fā)現(xiàn)，與正常對照組比較，PTSD組PCC 、前額葉內(nèi)側(cè)與DMN網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)間具有更強的連通性，即PCC與右側(cè)額上回、前額葉內(nèi)側(cè)與左側(cè)海馬旁回之間的連通性增強。國內(nèi)Yin等[40]對靜息態(tài)基線腦功能的研究發(fā)現(xiàn)，與經(jīng)歷汶川大地震未患PTSD者比較，PTSD患者者的靜息態(tài)腦功能內(nèi)部活動存在異常，主要表現(xiàn)為右側(cè)半球皮層與皮層下腦區(qū)及小腦的ALFF(amplitude of low-frequency fl uctuation,ALFF)值異常，可能是導致PTSD創(chuàng)傷性記憶及其癥狀的神經(jīng)機制。實施情景驅(qū)使癥狀刺激對創(chuàng)傷記憶進行研究發(fā)現(xiàn)，PTSD患者組在右扣帶后回、右側(cè)尾狀核、右側(cè)頂葉顯示出更大的關(guān)聯(lián)性，對照組在左側(cè)額上回、左扣帶前回、左側(cè)紋狀體(尾狀核)、左側(cè)頂葉和左側(cè)島葉顯示出更大的關(guān)聯(lián)性[41]。在情境驅(qū)動誘導下腦的分離性反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)PTSD患者的顳上中回、顳下回、額前回內(nèi)側(cè)皮質(zhì)、近中線皮質(zhì)和前扣帶回顯示出更多的活性。上述研究提示PTSD 患者前額葉和邊緣系統(tǒng)存在著分離性反應(yīng)及神經(jīng)環(huán)路的改變，表主要表現(xiàn)為右側(cè)半球皮層與皮層下環(huán)路的連通性更強的傾向。

2.2 fMRI在神經(jīng)疾病中的臨床研究

對一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的早期研究多發(fā)現(xiàn)，這類疾病存在某些甚至廣泛的腦結(jié)構(gòu)異常。目前fMRI已應(yīng)用于此類疾病的病理機制、早期診斷、病情監(jiān)測、治療指導及療效評估等的研究。

2.2.1 阿爾茨海默病(Altheimer's disease, AD)

AD診斷缺乏生物學特異性指標。AD患者存在多個腦區(qū)功能異常。Celone等[42]應(yīng)用面部命名記憶任務(wù)探討認知正常老年人與輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment, MCI)、嚴重MCI和AD四組被試者的腦激活，發(fā)現(xiàn)記憶相關(guān)的內(nèi)側(cè)顳葉的激活與DMN相關(guān)的楔前葉、頂葉的激活顯著相關(guān)，輕度MCI內(nèi)側(cè)顳葉激活增強但楔前葉等腦區(qū)的負激活更為顯著，嚴重MCI和AD患者內(nèi)側(cè)顳葉激活減弱、楔前葉負激活減弱，說明伴隨AD的病理發(fā)展過程，由內(nèi)側(cè)顳葉、楔前葉等組成的記憶網(wǎng)絡(luò)受到損害。國內(nèi)Zhang等[43]研究靜息態(tài)AD患者PCC與其他腦區(qū)的功能連接，發(fā)現(xiàn)非對稱的PCC-左側(cè)海馬、右側(cè)dlPFC和右側(cè)丘腦的功能連接中斷。其他一些腦區(qū)如雙側(cè)視覺皮層、顳下皮層、后眶額葉皮層(the posterior orbital frontal cortex)、vmPFC、楔前葉等與PCC的連接減弱，而左側(cè)額葉-頂葉皮層與PCC的連接增強，表明靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)功能連接中斷可能是AD患者記憶、視覺相關(guān)高級功能和嗅覺受損的基礎(chǔ)，某些腦區(qū)功能連接增強可能支持代償機制這一假說，提示靜息態(tài)功能連接的上述特征可能是AD早期的一個影像學生物標記。Greicius等[44]提出AD患者腦內(nèi)DMN活性減低的學說，認為DMN可以較敏感地發(fā)現(xiàn)AD患者認知功能下降，是早期診斷AD的有效指標。Sorg[45]進行靜息態(tài)fMRI研究后發(fā)現(xiàn)，AD患者某些執(zhí)行注意功能的DMN腦區(qū)表現(xiàn)為激活減弱，患者海馬和后扣帶的功能連接中斷，作為AD前兆的輕度認知障礙(MCI)患者的DMN及執(zhí)行注意網(wǎng)絡(luò)的功能連接也出現(xiàn)缺損。研究AD的高危人群發(fā)現(xiàn)，有AD 家族史但載脂蛋白E4類等位基因正常的人群，其前額葉、眶額葉、顳葉和頂葉區(qū)等九個腦區(qū)，靜息態(tài)時的DMN存在異常，該研究認為與使用編碼相關(guān)fMRI比較，靜息態(tài)fMRI更易區(qū)分阿爾茨海默病的高危人群[46]。提示靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)的功能連接可作為一種敏感而特殊的早期AD的生物學標記為臨床所用[44]。

2.2.2 癲癇(epilepsy)

約30%的癲癇病例為難治性癲癇，手術(shù)治療是控制難治性癲癇的重要手段，其治療效果有賴于癲癇灶和功能區(qū)的準確定位。fMRI可定位致癇灶和周圍功能區(qū)皮層，指導癲癇手術(shù)方式和癲癇病灶切除范圍。Masuoka等[47]對10例枕葉癲癇患者視覺皮層進行全視野視覺刺激的研究顯示，6例出現(xiàn)明顯左右不對稱激活，其激活異常側(cè)與癲癇發(fā)作側(cè)一致，表明癲癇灶同側(cè)視覺皮層功能區(qū)異常。Jokeit等[48]應(yīng)用fMRI研究卡馬西平治療癥狀性顳葉癲癇患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)卡馬西平使患者在完成視覺空間搜索任務(wù)時相應(yīng)腦區(qū)的激活降低。采用同步腦電圖(electroencephalography, EEG) 和fMRI檢測技術(shù)，測定發(fā)作間期癇性放電出現(xiàn)的具體時間，可提高癲癇病灶檢出率，監(jiān)測癲癇發(fā)作活動的傳播。Krakow等[49]對癲癇患者的研究顯示，同步EEG和fMRI可直接鑒別發(fā)作間期癇樣活動的起源，臨床研究證實fMRI顯示的信號位置與術(shù)中確定的癲癇病灶吻合，這對難治性癲癇術(shù)前評價有重要作用。Morgan等[50]對靜息態(tài)顳葉內(nèi)側(cè)癲癇(mesial temporal lobe epilepsy,mTLE)患者(13例左mTLE和6例右mTLE)癲癇發(fā)作間期的雙側(cè)顳葉的研究發(fā)現(xiàn)，病程10年以下的mTLE患者海馬的功能連接無差異，且與發(fā)病年齡、病程無明顯相關(guān)。隨病程進展到10年以上時，患者海馬功能連接呈線性增加，其中右側(cè)mTLE患者的Granger因果關(guān)系(granger causality, GC)偏測值的增加高于左側(cè)mTLE患者，說明右側(cè)mTLE患者的左側(cè)海馬對右側(cè)海馬的影響多于右側(cè)海馬對左側(cè)海馬的影響，患者GC偏測值隨病程進展而增加，與發(fā)病年齡呈正相關(guān)。研究揭示mTLE的腦功能連接與其左右兩側(cè)海馬和病程存在因果關(guān)系。在癲癇發(fā)作間期，最初半球間海馬的功能連接是中斷的，其后隨癲癇進展病程超過十年時半球間海馬的功能連接呈線性增加，其原因可能是致癇灶對側(cè)海馬對同側(cè)海馬的影響更大，這對理解mTLE的癲癇網(wǎng)絡(luò)的功能發(fā)展和預測其手術(shù)結(jié)局有一定意義。

2.2.3 帕金森病 (Parkinson's disease, PD)

PD存在皮質(zhì)- 紋狀體-皮質(zhì)環(huán)路異常，即維持運動的直接通路變?yōu)榈团d奮狀態(tài)，抑制運動的間接通路變得相對興奮。研究運動不能PD患者的結(jié)果顯示：殼核中多巴胺(dopamine, DA)的喪失可以通過多種路徑改變大腦皮層的運動通路，可以在pre-SMA產(chǎn)生一個局限的“ 低興奮”，在其他大多數(shù)運動區(qū)產(chǎn)生異常的“過度興奮”。這種平行的多運動區(qū)的活動，可認為是大腦對PD的紋狀體- 皮質(zhì)運動回路功能不足的代償表現(xiàn)，有助于理解PD的病理生理改變[51]。Haslinger等[52]采用事件相關(guān)fMRI研究發(fā)現(xiàn)PD患者pre-SMA信號減低，初級運動區(qū)、側(cè)運動前區(qū)信號增強。經(jīng)左旋多巴治療后，患者的輔助運動區(qū)隨意運動功能得到改善，亢進的初級運動區(qū)與側(cè)運動前區(qū)功能降低。臨床實踐中對PD患者采用底丘腦核(subthalamic nucleus, STN)高頻刺激治療的有效性表明，STN在PD患者受累的運動網(wǎng)絡(luò)中有重要作用。Baudrexel等[53]研究顯示，與健康對照組比較，PD組主要是基底節(jié)的STN區(qū)與皮層運動區(qū) (BA4&6)間的功能連接增加，與相關(guān)實驗研究結(jié)果一致。對PD患者的亞組分析表明，與對照組比較，伴震顫PD患者主要是皮層右手代表區(qū)的初級運動皮層(M1)和初級感覺皮層的STN功能連接增加，無震顫PD患者在STN 與包括輔助運動區(qū)的中線皮層運動區(qū)間的功能連接增加。該研究表明STN是調(diào)節(jié)PD患者基底節(jié)-皮層運動網(wǎng)絡(luò)活動的一個關(guān)鍵節(jié)點，通過運動皮層-丘腦底通路，STN-運動皮層同步介導的增加可能在PD的發(fā)病機制中起重要作用。另有研究顯示，與健康對照組比較，未經(jīng)治療的PD患者在SMA、左前額背外側(cè)皮層和左殼核功能連接降低，其左側(cè)小腦、左側(cè)初級運動皮層和頂葉皮層功能連接增加，而藥物治療至少可部分逆轉(zhuǎn)上述結(jié)果[54]。

綜上所述，神經(jīng)精神疾病涉及皮層、皮層下的灰質(zhì)和白質(zhì)等腦的結(jié)構(gòu)、功能及功能網(wǎng)絡(luò)連接的異常，特別是額葉-邊緣通路的異常。近年來基于不同的應(yīng)用模式，開發(fā)多種數(shù)據(jù)分析方法，腦功能成像研究采用局部與整體、動態(tài)與靜態(tài)相結(jié)合的方式，從腦結(jié)構(gòu)、腦功能、腦功能定位及腦功能連接層面，對神經(jīng)精神疾病的發(fā)病機制、診斷、病程進展、不同亞型特定表現(xiàn)、治療反應(yīng)、預后判斷及疾病預防等進行了深入探索。目前已經(jīng)取得一定的研究成果，但由于人腦結(jié)構(gòu)和功能活動本身的復雜性，及功能成像技術(shù)本身的局限性等多方面原因，對疾病病因及發(fā)病機制的研究仍處于探索之中，因此可重復且公認的相關(guān)研究結(jié)果有限，目前研究結(jié)果尚缺乏與特定疾病相一致的特定異常腦區(qū)活動和功能連接的結(jié)論。今后需要多學科交叉(如遺傳、生理生化、藥理等)、結(jié)合多種方法(如PET、SPECT)、進行大樣本的縱向研究，積極探索神經(jīng)精神疾病的特異標記。隨著醫(yī)學影像技術(shù)的發(fā)展和神經(jīng)精神疾病腦功能成像研究的進一步深入，腦功能影像學的研究有望取得更大的突破，為疾病的早期發(fā)現(xiàn)、早期干預、治療追蹤及預后判斷等提供客觀和直觀的影像學依據(jù)，而成為診斷疾病的一種有效方法，甚至成為某些疾病的特異性診斷標記，從而在疾病的早期診斷、療效評判及治療方案選擇方面等發(fā)揮重要作用。

[References]

[1]Ogawa S, Lee TM, Kay AR, et al.Brain magnetic resonance imaging with contrast dependent on blood oxygenation.Proc Natl Acad Sci USA, 1990, 87(24): 9868-9872.

[2]Callicott JH, Mattay VS, Verchinski BA, et al.Complexity of prefrontal cortical dysfunction in schizophrenia: more than up or down.Am J Psychiatry, 2003, 160(12): 2209-2215.

[3]Sugranyes G, Kyriakopoulos M, Corrigall R, et al.Autism spectrum disorders and schizophrenia: meta-analysis of the neural correlates of social cognition.PloS one, 2011, 6 (10):e25322.

[4]Schlosser R, Gesierich T, Kaufmann B, et al.Altered effective connectivity during working memory performance in schizophrenia: a study with fMRI and structural equation modeling.Neuroimage, 2003, 19 (3): 751-763.

[5]Zhou Y, Shu N, Liu Y, et al.Altered resting-state functional connectivity and anatomical connectivity of hippocampus in schizophrenia.Schizophr Res, 2008, 100(1-3): 120-132.

[6]Bluhm RL, Miller J, Lanius RA, et al.Spontaneous lowfrequency fl uctuations in the BOLD signal in schizophrenic patients: anomalies in the default network.Schizophr Bull,2007, 33 (4): 1004-1012.

[7]Kühn S, Gallinat J.Resting-State Brain Activity in Schizophrenia and Major Depression: A Quantitative Meta-Analysis.Schizophr bull, 2011.(doi: 10.1093/schbul/sbr151 ).

[8]Lui S，Li T，Deng W, et al.Short-term Effects of Antipsychotic Treatment on Cerebral Function in Drug-Naive First-Episode Schizophrenia Revealed by"Resting State" Functional Magnetic Resonance Imaging.Arch Gen Psychiatry, 2010, 67(8): 783-792.

[9]Delvecchio G, Fossati P, Boyer P, et al.Common and distinct neural correlates of emotional processing in Bipolar Disorder and Major Depressive Disorder: A voxel-based meta-analysis of functional magnetic resonance imaging studies.Eur.Neuropsychopharmacol, 2011.(doi:10.1016/j.euroneuro).

[10]Anand A, Li Y, Wang Y, et al.Activity and connectivity of brain mood regulating circuit in depression: a functional magnetic resonance study.Biol Psychiatry, 2005, 57(10):1079-1088.

[11]Greicius MD, Flores BH, Menon V, et al.Resting-state functional connectivity in major depression: Abnormally increased contributions from subgenual cingulate cortex and thalamus.Biol Psychiatry, 2007, 64(5): 429- 437.

[12]Hugdahl K, Rund BR, Lund A, et al.Brain activation measured with fMRI during a mental arithmetic task in schizophrenia and major depression.Am J Psychiatry,2004, 161 (2): 286 -293.

[13]Malhi GS, Lagopoulos J, Ward PB, et al.Cognitive generation affect in bipolar depression: a fMRI study.Eur J Neurosci, 2004, 19 (3): 741-754.

[14]Pizzagalli DA.Frontocingulate Dysfunction in Depression: Toward Biomarkers of Treatment Response.Neuropsychopharmacology.2011, 36(1):183-206.

[15]Davidson RJ, Irwin W, Anderle MJ, et al.The neural substrates of affective processing in depressed patients treated with venlafaxine.Am J Psychiatry, 2003, 160(1):64-75.

[16]Peng DH, Jiang KD, Fang YR,et al.Decreased regional homogeneity in major depression as revealed by restingstate functional magnetic resonance imaging.Chin Med J,2011, 124(3): 369-373.

[17]Anand A, Li Y, Wang Y, et al.Activity and connectivity of brain mood regulating circuit in depression: a functional magnetic resonance study.Biol Psychiatry, 2005, 57 (10):1079-1088.

[18]Anand A, Li Y, Wang Y, et al.Antidepressant effect on connectivity of the mood-regulating circuit: an FMRI study.Neuropsychopharmacology, 2005, 30(7):1334-1344.

[19]Su Lui, Qizhu Wu, Lihua Qiu, et al.Resting-State Functional Connectivity in Treatment-Resistant Depression.Am J Psychiatry, 2011,168(6): 642-648.

[20]Chen CH, Suckling J, Lennox BR, et al.A quantitative meta-analysis of fMRI studies in bipolar disorder.Bipolar disorders, 2011, 13 (1): 1-15.

[21]Josselin H, Juliane F, Sou fi ane C, et al.Neuroimagingbased markers of bipolar disorder: Evidence from two meta-analyses.J Affect Disord, 2011, 132(3): 344-355.

[22]DelBello MP, Zimmerman ME, Mills NP, et al.Magnetic resonance imaging analysis of amygdala and other subcortical brain regions in adolescents with bipolar disorder.Bipolar Disord, 2004, 6(1): 43- 52.

[23]Strakowski SM, Adler CM, Holland SK, et al.A preliminary FMRI study of sustained attention in euthymic,unmedicated bipolar disorder.Neuropsychopharmacology,2004, 29 (9): 1734 -1740.

[24]Chepenik LG, Raffo M, Hampson M, et al.Functional connectivity between ventral prefrontal frequency in the resting state in bipolar disorder.Psychiatry Res, 2010,182(3): 207-210.

[25]Anand A,Li Y,Wang Y,et al.Resting state corticolimbic connectivity abnormalities in unmedicated bipolar disorder and unipolar depression.Psychiatry Res, 2009, 171(3):189-198.

[26]Koric L, Volle E, Seassau M, et al.How cognitive performance-induced stress can influence right VLPFC activation: An fMRI study in healthy subjects and in patients with social phobia.Human brain map, 2011.(doi:10.1002/hbm.21340).

[27]Stein MB, Goldin PR, Sareen J.Increased amygdala activation to angry and contemptuous faces in generalized social phobia.Arch Gen Psychiatry, 2002, 59(11): 1027-1034.

[28]Phan KL, Fitzgerald DA, Nathan PJ.Association between amygdale hyperactivity to harsh faces and severity of social anxiety in generalized social phobia.Biol Psychiatry,2006, 59(5): 424-429.

[29]Stein MB,Simmons AN, Feinstein JS.Increased amygdala and insula activation during emotion processing in anxietyprone subjects.Am J Psychiatry, 2007, 164(2): 318-327.

[30]Straube T, Glauer M, Dilger S.Effects of cognitivebehavioral therapy on brain activation in speci fi c phobia.Neuroimage, 2006, 29(1): 125-135.

[31]Liao W, Chen H, Feng Y, et al.Selective aberrant functional connectivity of resting state networks in social anxiety disorder.NeuroImage, 2010, 52(4): 1549-1558.

[32]Wong CM.Posttraumatic stress disorder: advance in psychoneuroimmunology.Psychiatr Clin North Am, 2002,25(2): 369-383.

[33]Lui S, Huang XQ, Chen L, et al.High- fi eld MRI reveals an acute impact on brain function in survivors of the magnitude 8.0earthquake in China.PNAS, 2009, 106(36):15412-15417.

[34]Shin LM, Wright CI, Cannistraro PA, et al.A functional magnetic resonance imaging study of amygdala and medial prefrontal cortex responses to overtly presented fearful faces in posttraumatic stress disorder.Arch Gen Psychiatry,2005, 62(3): 273-281.

[35]Bryant RA, Kemp AH, Felmingham KL, et al.Enhanced amygdale and medial prefrontal activation during nonconscious processing of fear in posttraumatic stress disorder: an fMRI study.Hum Brain Mapp, 2008, 29(5):517-523.

[36]Bryant RA, Felmingh am KL, Kemp AH, et al.Neural networks of information processing in posttraumatic stress disorder: a functional magnetic resonance imaging study.Biol Psychiatry, 2005, 58 (2 ): 111-118.

[37]Shin LM，Bush G, Milad MR, et al.Exaggerated activation of dorsal anterior cingulate cortex during cognitive interference: a monozygotic twin study of posttraumatic stress disorder.Am J Psychiatry, 2011,168(9): 979-985.

[38]Lanius RA，Bluhm RL,Coupland NJ,et al.Default mode network connectivity as a predictor of post-traumatic stress disorder symptom severity in acutely traumatized subjects.Acta psychiatrica Scandinavica, 2010, 121 (1): 33-40.

[39]Daniels JK, McFarlane AC, Bluhm RL, et al.Switching between executive and default mode networks in posttraumatic stress disorder alterations in functional connectivity.J Psychiatry Neurosci, 2010，35(4 ): 258-266.

[40]Yin Y, Li L, Jin C, et al.Abnormal baseline brain activity in posttraumatic stress disorder: a resting-state functional magnetic resonance imaging study.Neurosci lett, 2011,498 (3): 185-189.

[41]Lanius RA, Williamson PC, Densmore M, et al.The nature of traumatic memories: a 4-T fMRI functional connectivity analysis.Am J Psychiatr, 2004, 161(1): 36-44.

[42]Celone KA, Calhoun VD, Dickerson BC, et al.Alterations in memory networks in mild cognitive impairment and Alzheimer 's disease: an independent component analysis.J Neurosci, 2006, 26(40): 10222-10231.

[43]Zhang HY, Wang SJ, Xing J, et al.Detection of PCC functional connectivity characteristics in resting state fMRI in mild Alzheimer's disease.Behav Brain Res, 2009,197(1): 103-108.

[44]Greicius MD, Srivas tava G, Reiss AL, et al.Default mode network activity distinguishes Alzheimer's disease from healthy aging: evidence from functional MRI.Proc Nat l Acad Sci USA, 2004, 101(13): 4637-4642.

[45]Sorg C, Riedl V, Muhlau M, et al.Selective changes of resting-state networks in individuals at risk for Alzheimer's disease.Proc Natl Acad Sci USA, 2007, 104(47): 18760-18765.

[46]Fleisher AS, Sherzai A, Taylor C, et al.Resting-state BOLD networks versus task-associated functional MRI for distinguishing Alzheimer’ s disease risk groups.Neuroimage, 2009, 47 (4): 1678-1690.

[47]Masuoka LK, Anderson AW, Gore JC.Functional magnetic resonance imaging identifies abnormal visual cortical function in patients with occipital lobe epilepsy.Epilepsia,1999, 40: 1248 (doi:10.1111/j.1528-1157).

[48]Jokeit H, Okujava M, Woermann FG.Carbamazepine reduces memory induced activation of mesial temporal lobe structures:a pharmacological fMRI-study.BMC Neurol, 2001, 1: 6.(doi: 10.1186/1471-2377-1-6).

[49]Krakow K, Lemi eux L, Messina D, et al.Spatio-temporal imaging of focal interictal epileptiform activity using EEG-triggered funct ional MRI.Epileptic Disord, 2001, 3(2):67-74.

[50]Morgan VL, Rogers BP, Sonmezturk HH, et al.Cross hippocampal influence in mesial temporal lobe epilepsy measured with high temporal resolution functional magnetic resonance imaging.Epilepsia, 2011, 52(9): 1741-1749.

[51]Stoessl AJ, de la Fuente-Fernandez R.Dopamine receptors in Parkinson’s disease: imaging studies.Adv Neurol, 2003, 91: 65-71.

[52]Haslinger B, Erhard P, Kimpfe N, et a1.Event-related function-al magnetic resonance imaging in Parkinson’s disease before and after levodopa.Brain, 2001, 124(Pt 3):558-570.

[53]Baudrexel S, Witte T, Seifried C, et a1.Resting state fMRI reveals increased subthalamic nucleus-motor cortex connectivity in Parkinson's disease.NeuroImage, 2011, 55(4): 1728-1738.

[54]Wu T, Wang L, Chen Y, et al.Changes of functional connectivity of the motor network in the resting state in Parkinson's disease.Neurosci Lett, 2009, 460(1): 6-10.