張水興，劉于寶 綜述，梁長虹 審校

自20世紀(jì)80年代磁共振對比劑Gd-DTPA應(yīng)用于臨床以來，含其他元素、肝細(xì)胞特異性的MR對比劑等已相繼問世并部分已應(yīng)用于臨床。了解肝臟MR對比劑種類及其成分、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用方法及副反應(yīng)等，對臨床工作、科研等均具有重要意義。

根據(jù)MRI對比劑在肝臟內(nèi)的選擇性生物分布特點(diǎn)，分為四大類：(1)分布于細(xì)胞外間隙或間質(zhì)間隙MR對比劑；(2)分布于網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)或巨噬細(xì)胞-單核細(xì)胞吞噬細(xì)胞系統(tǒng)MR對比劑；(3)肝細(xì)胞選擇性吸收的MR對比劑；(4)血管內(nèi)或血池性MR對比劑。按照所作用的靶物不同，特異性MR對比劑可分成肝膽特異性、網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞特異性、腫瘤特異性及血池性等。根據(jù)MRI對比劑化學(xué)結(jié)構(gòu)及所含金屬元素不同可分為含釓類、含鐵類、含錳類以及金屬卟啉化合物對比劑[1-3]。

1 細(xì)胞外間隙分布的MR對比劑：非特異性含釓對比劑(釓螯合物)

目前應(yīng)用于臨床的含釓磁共振對比劑(簡稱釓對比劑，Gadolinium based contrast agent, GBCA)。按照其配體結(jié)構(gòu)不同分為大環(huán)類和線性類兩類。又可以分為離子型和非離子型，離子型和非離子型在增強(qiáng)效能及臨床應(yīng)用的副反應(yīng)方面無顯著差別。離子型螯合物比非離子型螯合物穩(wěn)定，大環(huán)類螯合物比線性螯合物穩(wěn)定[2,3]。

GBCA特點(diǎn)為分子量小，具有親水性，在肝臟分布無特異性，分布于血管和組織間隙，不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。靜脈注射后迅速分布到全身血管系統(tǒng)，隨即彌散到血管外細(xì)胞間隙。主要通過其順磁作用縮短組織T1時(shí)間，使對比劑分布區(qū)域T1WI信號升高而起到陽性增強(qiáng)作用[4-7]，主要反映組織血液供應(yīng)狀態(tài)。因此要求使用各種MR快速掃描序列進(jìn)行肝臟多期多時(shí)相MR掃描，動態(tài)觀察肝內(nèi)病灶強(qiáng)化方式的演變過程。目前有關(guān)該類對比劑掃描延遲時(shí)間的準(zhǔn)確把握以及快速掃描序列技術(shù)的改進(jìn)等為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。

GBCA不足及展望：含釓對比劑的使用可能導(dǎo)致腎功能不全患者出現(xiàn)腎源性系統(tǒng)纖維化(nephrogenic systemic fibrosis, NSF)。FDA指出應(yīng)該首先對患者腎功能不全程度做出評估并以此來決定對比劑的使用量。一般對于嚴(yán)重腎功能不全的患者應(yīng)當(dāng)禁止使用對比劑檢查；對于中度腎功能不全患者應(yīng)該低劑量使用或慎用。隨著含釓對比劑與NSF發(fā)病相關(guān)性的報(bào)道，降低含釓類MR對比劑劑量頗受關(guān)注。劑量與注射流率、場強(qiáng)高低的相關(guān)性等、能否通過提高注射流率達(dá)到最大濃度而降低劑量等、相繼誕生的不同快速掃描序列對對比劑的劑量如何影響？不同注射流率及生理鹽水沖洗量的多少對各期強(qiáng)化峰值、達(dá)峰時(shí)間及強(qiáng)化噪聲比的影響如何等，均有待進(jìn)一步研究。

2 肝細(xì)胞特異性對比劑

包括肝細(xì)胞特異性含釓類及含錳類對比劑。

2.1 肝細(xì)胞特異性含釓類對比劑

肝細(xì)胞特異性含釓對比劑主要包括G d-BOPTA(莫迪司, MultiHance)和Gd-EOB-DTPA(普美顯, Promovist)。

Gd-BOPTA由芐氧基修飾DTPA制得。Gd-EOB-DTPA是在Gd-DTPA分子結(jié)構(gòu)上添加脂溶性EOB (ethoxybenzy1)基形成。兩者經(jīng)腎臟排泄與經(jīng)膽管排泄率不同，Gd-EOB-DTPA經(jīng)膽管排泄率約為41.6%～51.2%，Gd-BOPTA膽管排泄率約為0.6%～4.0%，其余經(jīng)腎臟排泄。肝細(xì)胞特異性期最佳成像時(shí)間：Gd-BOPTA為注射對比劑后40min，Gd-EOB-DTPA為注射對比劑后20min，對肝功能正常無肝硬化者Gd-EOB-DTPA肝細(xì)胞特異性期成像時(shí)間可縮短至注射對比劑后10min。Gd-BOPTA、Gd-EOB-DTPA推薦劑量分別為：0.05 mmol/kg、0.025 mmol/kg[8]。

不足及展望：Gd-EOB-DTPA推薦劑量動脈期成像、動脈及靜脈血管成像與非特異性含釓對比劑存在的差異？目前Gd-EOB-DTPA推薦掃描方案為：在增強(qiáng)掃描完成動態(tài)期掃描后，再進(jìn)行常規(guī)T2WI平掃及DWI、MRS等掃描，平掃及注射對比劑后不同時(shí)間段ADC值、MRS峰值等是否存在差異或差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義等均需進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大宗病例的研究。對特殊類型病變?nèi)绺蜗倭龅膹?qiáng)化方式、機(jī)制等尚需深入研究。

2.2 肝細(xì)胞特異性含錳類對比劑

Mn-DPDP(泰乃影, Teslascan)屬于肝細(xì)胞膽汁分泌的對比劑。錳與2個5巰基維生素B6蔟形成配合體，參與維生素B6的代謝，分解出的錳在肝內(nèi)聚合成大分子，因此產(chǎn)生MRI高T1弛豫。臨床應(yīng)用劑量5～25 mmol/kg，推薦劑量5 mmol/kg，成人總量為30～50ml。

Mn-DPDP可用于肝細(xì)胞源性病變與非肝細(xì)胞源性病變的鑒別，Mn-DPDP能使肝實(shí)質(zhì)顯著強(qiáng)化，無肝細(xì)胞功能的病灶不能攝取Mn-DPDP而保持原有信號，病灶與背景肝對比增加，提高肝臟病變的檢出率[12]。肝癌的分化程度與Mn-DPDP的強(qiáng)化程度有一定相關(guān)性，分化良好者，仍保留正常肝細(xì)胞的部分功能，可攝取一定量的Mn而出現(xiàn)強(qiáng)化[13]。膽系梗阻會影響Mn-DPDP的排泄，可導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)持續(xù)強(qiáng)化。

Mn-DPDP不足：部分高分化肝癌能攝取，不宜團(tuán)注，在體內(nèi)不穩(wěn)定，不良反應(yīng)發(fā)生率較高。游離的錳易引起肝內(nèi)膽管炎。

3 網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)靶向性對比劑：含鐵類對比劑

含鐵類對比劑主要指直徑40～400nm的超順磁性氧化鐵(superparamagnetic iron oxide, SPIO)顆粒，其核心為Fe3O4和Fe2O3，外被葡聚糖或碳氧葡聚糖，如：AMI-25(菲立磁, Ferumoxides)，SHU555A(內(nèi)二顯, Resovist)，AMI-227 (Ferumoxtran)等。AMI-25是葡聚糖包被的氧化鐵顆粒，平均粒徑80nm，核心氧化鐵晶體粒徑20nm。SHU555A為二氧化碳葡聚糖包被的氧化鐵顆粒，平均粒徑60nm，其副作用較AMI-25更小，已有臨床應(yīng)用于肝臟增強(qiáng)及灌注的研究報(bào)道[7-13]。AMI-227為超微粒SPIO (USPIO)，顆粒直徑僅有17～20nm，能在血液中循環(huán)相當(dāng)長的時(shí)間(半衰期200分鐘)不被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞清除，USPIO又被稱為血管內(nèi)MR對比劑。分子量較大的SPIO在體內(nèi)注射后將被RES細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞)吞噬攝取，短期內(nèi)不會進(jìn)入鐵代謝途徑。

此類對比劑主要影響T2弛豫時(shí)間，MR增強(qiáng)掃描序列應(yīng)選擇對磁場不均勻性比較敏感的T2加權(quán)SE序列、T2*加權(quán)GRE序列、EPI等。由于SPIO作用時(shí)間較長，從提高信噪比的角度，宜選用不屏氣序列。正常內(nèi)皮細(xì)胞和Kupffer吞噬細(xì)胞攝取對比劑后，降低T2加權(quán)像上信號強(qiáng)度，產(chǎn)生“黑肝”效應(yīng)；不含吞噬細(xì)胞或吞噬細(xì)胞功能異常的病變組織維持原有的信號。

含鐵類對比劑現(xiàn)狀：在國內(nèi)臨床上曾試用SPIO一段時(shí)間，但在國內(nèi)肝臟疾病診斷方面效果不如國外文獻(xiàn)報(bào)道理想。其主要原因?yàn)閲鴥?nèi)肝癌大部分有肝硬化背景，此類患者肝內(nèi)鐵沉積影響強(qiáng)化效果；另外部分肝癌病灶內(nèi)少量Kupffer細(xì)胞殘留以及價(jià)格昂貴等因素限制了其在臨床應(yīng)用，目前國內(nèi)大多僅限于實(shí)驗(yàn)進(jìn)行分子影像學(xué)標(biāo)記方面的研究。

4 金屬卟啉化合物對比劑

卟啉參與組成血紅蛋白及細(xì)胞色素鏈，釓(Gd)、錳(Mn) 等可與卟啉類結(jié)合成為金屬卟啉化合物。金屬卟啉化合物對比劑又稱為“壞死親和性對比劑”(necrosis avid contrast agents, NACAs)[14]。研究者認(rèn)為NACAs 通過殘存的血供進(jìn)入壞死組織。壞死組織自身溶解導(dǎo)致細(xì)胞膜完整性受損，有利于NACAs 與壞死組織碎片如變性蛋白等作用，產(chǎn)生集聚效應(yīng)，導(dǎo)致局部弛豫率增加使壞死組織持續(xù)增強(qiáng)。

近年來，金屬卟啉化合物具有壞死親和性及作為NACAs逐漸得到認(rèn)可。由于其具有壞死或非活性組織親和特性，腫瘤中心壞死區(qū)及腫瘤纖維性包膜強(qiáng)化，可為診斷提供更多信息[14]。在動物肝腫瘤經(jīng)射頻消融治療后應(yīng)用Gd-MP進(jìn)行MR成像，發(fā)現(xiàn)可以明確區(qū)別腫瘤壞死與存活部分，表明NACAs在監(jiān)測肝臟腫瘤治療過程及預(yù)測療效方面可能具有一定的價(jià)值[15]。但其光敏毒性和染色等副作用限制了其應(yīng)用。

5 血池性對比劑

指相對分子質(zhì)量大于20000或進(jìn)入血液后可逆性與血漿蛋白結(jié)合，能較長時(shí)間(大于1 h)保留在血管內(nèi)德對比劑。其特點(diǎn)為能較準(zhǔn)確反映組織器官血流灌注水平，能早期發(fā)現(xiàn)血管通透性的異常，其長時(shí)間停留在血管內(nèi)可明顯提高M(jìn)RA圖像質(zhì)量；可用于評價(jià)器官的血容量。其缺點(diǎn)為體內(nèi)潴留時(shí)間長。

6 內(nèi)源性對比劑

已有學(xué)者進(jìn)行了肝磁共振BOLD成像的初步研究。其原理為根據(jù)體內(nèi)自身物質(zhì)：順磁性物質(zhì)脫氧血紅蛋白，氧合血紅蛋白為抗磁性物質(zhì)，根據(jù)體內(nèi)這兩種物質(zhì)的變化，氧合血紅蛋白含量增加時(shí)，脫氧血紅蛋白的順磁性大于氧合血紅蛋白，產(chǎn)生縮短作用，檢測到相對高信號。

其用于肝臟存在問題為：因MRI采集時(shí)間長，容易受呼吸運(yùn)動偽影的影響，數(shù)據(jù)處理復(fù)雜，可重復(fù)性受多種因素的影響。

7 超極化C-13MR對比劑

超極化C-13 M R對比劑化學(xué)名為：Hyperpolarized sodium 1-[13C]pyruvate，為丙酮酸鹽復(fù)合物，參與三羧酸循環(huán)、ATP代謝。13C MRS可用于對代謝物進(jìn)行定量分析并通過測量代謝產(chǎn)物的空間分布判斷代謝酶活性。2010RSNA將此對比劑作為專題進(jìn)行了討論，2010RSNA初步介紹了活體研究的優(yōu)點(diǎn)及局限性，對已獲得的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行評價(jià)，并對其將來應(yīng)用于臨床的價(jià)值進(jìn)行了評估，其用于肝臟MR成像具有廣闊前景，在不久的將來將會廣泛應(yīng)用于基礎(chǔ)研究及臨床。

8 肝臟MR磁共振對比劑研究

8.1 臨床研究方面

應(yīng)對使用各種對比劑的臨床效果和效價(jià)比作進(jìn)一步評價(jià)。隨著3.0T及以上高場強(qiáng)全身MR設(shè)備的出現(xiàn)及各種快速掃描序列的發(fā)展，越來越要求使用各種MR快速掃描序列進(jìn)行肝臟多期多時(shí)相MR掃描，準(zhǔn)確動態(tài)評價(jià)肝內(nèi)病灶強(qiáng)化方式的演變過程。對比劑掃描延遲時(shí)間的準(zhǔn)確把握以及快速掃描序列技術(shù)的改進(jìn)等。

對比劑劑量與注射流率、場強(qiáng)高低的相關(guān)性等、不同快速掃描序列對對比劑的劑量的影響，不同注射流率及生理鹽水沖洗量的多少對各期強(qiáng)化峰值、達(dá)峰時(shí)間及強(qiáng)化噪聲比的影響等，腎源性系統(tǒng)纖維化等方面均有待進(jìn)一步進(jìn)行多中心研究。

近期在國內(nèi)上市的Gd-EOB-DTPA方面尚需結(jié)合國內(nèi)情況進(jìn)行深入研究：如推薦劑量血管成像與非特異性含釓對比劑是否存在差異，平掃及注射對比劑后不同時(shí)間段ADC值、MRS峰值等是否存在差異或差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義等均需進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大宗病例的研究，此類對特殊類型病變?nèi)绺蜗倭龅膹?qiáng)化方式、機(jī)制等尚需深入研究。

8.2 基礎(chǔ)研究方面

深入研究對比劑生物分布特性和毒性至關(guān)重要。MR對比劑要求能進(jìn)入細(xì)胞胞漿后并穩(wěn)定、均勻分布于細(xì)胞胞漿內(nèi)，在細(xì)胞分裂增殖時(shí)MR對比劑可以被傳到子代細(xì)胞內(nèi)；對細(xì)胞的活性與增殖、凋亡與代謝以及性能與表達(dá)等各方面的影響應(yīng)盡可能小。

MR對比劑基礎(chǔ)研究主要集中在免疫成像、受體成像、基因成像等方面。磁共振免疫成像利用抗人腫瘤的單克隆抗體作為載體，將順磁性物質(zhì)(SPIO)等標(biāo)記到單抗上，通過抗體與抗原的結(jié)合，選擇性改變腫瘤MR信號。目前存在主要問題為敏感性低。

磁共振受體成像指通過順磁性標(biāo)記的配體，在受體介導(dǎo)下產(chǎn)生特異性濃聚，達(dá)到選擇性強(qiáng)化成像的目的，根據(jù)信號的變化可了解受體的分布、受體密度和功能變化。目前存在問題為標(biāo)記的SPIO等的熱穩(wěn)定性及毒性較大。

磁共振基因成像主要應(yīng)用在以下幾方面：了解基因轉(zhuǎn)導(dǎo)是否成功，定位靶組織基因分布，評估基因表達(dá)水平等。目前存在問題為缺乏理想的順磁性示蹤劑。

8.3 肝臟靶向磁共振對比劑的研究方面

提高肝臟磁共振對比劑組織特異性、增強(qiáng)其弛豫效能、降低總體用藥量等為肝臟疾病診治的內(nèi)在要求及肝臟靶向磁共振對比劑的研究方向。

8.3.1 提升對比劑弛豫效能方面

富勒烯金屬包合物的高產(chǎn)率合成與高效提取使這方面的研究向前邁進(jìn)了一大步。將La系金屬如釓形成內(nèi)嵌金屬富勒烯后，作為對比劑表現(xiàn)出了許多優(yōu)點(diǎn)，如弛豫效能明顯高于目前臨床用釓螯合物，且由于Gd3+被全碳籠保護(hù)而不與外界發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，避免了裸露Gd3+的毒性。弛豫效能明顯提高(約為Gd-DTPA的20倍)，動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)其能被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬[16-19]。

8.3.2 肝臟分子靶向特異性磁共振對比劑研究方面

肝臟特異分子如肝細(xì)胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞，是肝特異性對比劑的有效靶點(diǎn)。為了在靶區(qū)獲得理想的信號，分子成像需要對比劑在靶部位的聚集。根據(jù)腫瘤組織病理生理的特點(diǎn)，通過被動靶向和主動靶向兩種實(shí)現(xiàn)途徑。被動靶向由包載有對比劑的納米粒達(dá)到；主動靶向通過配受體結(jié)合反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。

脂質(zhì)體是目前最成熟的納米制劑之一，作為藥物載體用于治療肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)疾病及炎癥，可以快速從血液中清除而聚集至網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)或直接達(dá)到肝細(xì)胞。粒徑較大時(shí)主要通過吞噬作用，粒徑在40～100nm則直接被肝細(xì)胞攝取。

主動靶向分子顯影對比劑以肝臟表面表達(dá)的特異分子及受體為靶點(diǎn)，通過配受體結(jié)合反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)對比劑定向到達(dá)肝臟腫瘤靶組織的目的[20-23]。主動靶向?qū)Ρ葎┑年P(guān)鍵是選擇合適的靶點(diǎn)，制備具有MRI信號增強(qiáng)功能的合適配體。腫瘤細(xì)胞表面過表達(dá)受體按功能分兩類：代謝性受體和營養(yǎng)性受體。代謝性受體為受體酪氨酸激酶超家族，如表皮生長因子受體(EGFR)、葉酸受體(FR)以及各種激素類受體等。營養(yǎng)性受體有低密度脂蛋白受體(LDLR)、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TfR)、葡萄糖受體(GR)等。將以上受體的配體或配體類似物直接與釓螯合物連接，或間接連接于對比劑載體的表面，可制得具有肝臟腫瘤選擇性的釓類MRI對比劑。

9 肝臟MR對比劑前景展望

肝臟磁共振對比劑的廣泛應(yīng)用及新型對比劑的不斷開發(fā)和研究，為肝臟病變的早期診斷、特異性成像及基礎(chǔ)研究方面提供了廣闊的前景。設(shè)計(jì)出組織特異性強(qiáng)、弛豫效能高、組織相容性好、無細(xì)胞毒性的肝臟磁共振對比劑是研究者及臨床工作者共同努力的方向。將其他成像介質(zhì)如熒光探針與對比劑、或?qū)⒏鞣N抗腫瘤藥物或干擾基因與對比劑等構(gòu)建于同一體系中，進(jìn)行多功能成像，以提高肝臟疾病檢測靈敏度，或使其具備診斷治療雙重效能，將是肝臟MRI對比劑進(jìn)一步的研究方向。

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