潘成華， 陳 龍， 韓學(xué)軍， 馬 達(dá)， 焦玉紅， 韓志富， 付茂林， 褚弘斌

(多多藥業(yè)有限公司，黑龍江佳木斯154007)

膜分離技術(shù)可提高藥品的安全性、有效性、可控性和經(jīng)濟(jì)性，已迅速走向中藥和天然藥物生產(chǎn)過程的除雜、精濾、除熱原和濃縮固液分離等工藝位置，成為重要技術(shù)手段.

1 超濾膜在中藥液體制劑生產(chǎn)中的位置

在中藥液體制劑生產(chǎn)過程中，膜分離技術(shù)主要用于二個生產(chǎn)位置，一是用在提取液除雜分離工序，二是用在制劑除雜(除熱原)分離工序.確定工藝位置時，要考慮物料、膜材、藥質(zhì)要求和生產(chǎn)過程特性要求及影響.超濾膜具有代替冷沉和醇沉除雜的功能，提高收率縮短生產(chǎn)周期.

2 超濾膜分離工藝條件的選定

膜工藝位置選定后，將根據(jù)膜材結(jié)構(gòu)特點、屬性、功能特征等選膜材;根據(jù)藥品物料分子結(jié)構(gòu)、化學(xué)性質(zhì)、流變學(xué)特性要求等選膜組件形式;根據(jù)試驗數(shù)據(jù)，藥品質(zhì)量等要求選膜級別;根據(jù)工藝流程和驗證要求配置系統(tǒng).常用的UF有卷式膜、管式膜、中空纖維膜、板式膜等［1］.

圖1 壓力對S－L混提藥液通量影響

圖2 壓力對SH－HQ藥液通量影響

2.1 物料、膜材特性及影響

1)提取液成分和膜材影響超濾質(zhì)量及效率.生產(chǎn)試驗中發(fā)現(xiàn)同一工藝參數(shù)藥液過同級別膜，膜材不同時透過率不同(SHL品種PES透過率為91%、CA為96%);試驗中還顯示同級別膜過濾酚酸類金銀花提取液過濾速度大于木脂素類連翹提取液，連翹提取液過濾速度大于黃酮類黃芩提取液.另有試驗數(shù)據(jù)顯示［2］PS超濾膜對生物堿類分離成分透過率影響明顯，即用1萬分子量CA膜超濾枳實藥液時辛弗林透過率為99.0%，用PA膜超濾辛弗林透過率為33.3%.揮發(fā)油成分在過1萬分子量 PS、CA 膜時，透過率僅為 11.6%和 17.5.3%，而超濾有機酸、單萜苷和環(huán)烯醚萜等成分時透過率可達(dá)到94%以上，用1萬分子量CA.膜過牡丹皮的丹皮酚類成分時透過率僅能達(dá)到53.1%，上述說明藥液成分及膜材影響有效成分的透過率，藥物分子量與膜分子量不是對稱概念.

2)新膜和不同膜材吸附性不同.試驗數(shù)據(jù)顯示1萬分子量PS膜材超濾黃芩藥液時，首次黃芩苷收率為53.8%，二次黃芩苷收率為71.8%，三次超濾時黃芩苷收率為80.6%，以后逐次增加收率;2萬分子量CA膜材中空纖維膜首次超濾黃芩藥液黃芩苷收率為93.7%，二次超濾時收率為95.2%，以后逐次增加收率.

2.2 生產(chǎn)工藝過程要求及影響

由于產(chǎn)品生產(chǎn)中會遇到單復(fù)方制劑提取料液的濁度、PH高低、熱變溫度及時間、濃度、粘度、導(dǎo)電性、金屬離子、通量透過速率、壓力、過濾時間、膜清洗、再生時間和精濾前預(yù)處理水平等影響，這些都將直接影響到膜組件及過濾器選用.

圖3 PH對HQ藥液通量影響

圖4 溫度對藥液通量影響

圖5 等壓超濾對藥液通量影響

圖6 超濾膜再生時間對藥液通量影響

2.2.1 超濾前預(yù)處理

規(guī)?；崛∫旱念A(yù)過濾可選用0.65～1.2μm錯流微濾膜，或直接選用2～7萬左右分子量無機膜進(jìn)行超濾.

2.2.2 濃度對料液通量透過速率、截留率的影響

A產(chǎn)品生產(chǎn)中超濾藥液的通量與壓力關(guān)系曲線如下，(圖1)為膜壓力對S－L藥液(1.5mg/mL)通量影響曲線，即0.3MPa壓力前通量增加，隨后開始降低，總通量與膜面成正比;(圖2)為膜壓力對 SH、HQ 藥液(0.8mg/mL，12mg/mL)通量影響曲線，SH藥液膜通量與壓力成線性關(guān)系，HQ藥液高通量僅在0.25MPa壓力前成線性關(guān)系，其后壓力增加但通量增加不多.

2.2.3 料液PH值(離子強度)對料液通量的影響

(圖3)顯示料液PH值對料液通量有影響，藥液PH值變化會導(dǎo)致一部分料液發(fā)生化學(xué)變化和溶解性，比如HQ是堿溶物藥液，PH值低時則通量降低(同時截留率增加)，酸溶物料其過濾特性與HQ相反.

2.2.4 溫度對料液透過速率、截留率的影響

由(圖4)和(圖3)可以看出，料液溫度增高藥液通量透過速率提高，截留率則降低.普通膜對料溫的適應(yīng)范圍4～35℃，耐溫膜可以達(dá)到50～70℃或更高.料液溫度低時粘度增加通量也隨之下降;還有些含有酯類成份多的藥液在4℃以下時開始凝聚成聚合物，并從料液中“析出”，一些可溶性體開始變成半不溶物體料液這些物理特性會影響藥液截收率，使酯類和極性小的藥液不易過濾分離.

2.2.5 超濾時間及再生(浸泡)時間對通量的影響

膜通量的變化常常伴有膜的污染、劣化問題、通量和截留率的變化.藥液過濾及再生時間(通量)與膜材組件型式、料液潔凈理化指標(biāo)參數(shù)等有直接關(guān)系，PC材質(zhì)的親水膜水溶液則易通過且不易污染，若藥液中雜質(zhì)或粘稠物較多，過濾面積較小流量又大，濾膜通量則會在很短的時內(nèi)迅速降低，初濾后藥液進(jìn)入 UF一般可運行3h左右，HQ藥液等壓和不等壓對通量的影響見(圖5與圖6)，料液通量等壓下運行一般在0.5h后開始下降;UF清洗再生時，要考慮膜材、污染物和清洗劑特性，用0.1% ～0.15%NaOH溶液清洗超濾膜的再生時間一般不應(yīng)少于6h，否則易影響膜的使用壽命和截留、通量和效率.

3 結(jié)束語

生產(chǎn)及試驗數(shù)據(jù)顯示，提取工序使用2～7萬左右分子量超濾膜，可去除大部分不溶性雜質(zhì);在液體制劑工序使用0.5～2萬左右分子量超濾膜可去大分子等雜質(zhì)及熱原，中藥成分類別和膜材料等因素對中藥成分透過率及通量有明顯影響.

［1］華耀祖.超濾技術(shù)與應(yīng)用［M］.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2004.

［2］郭立瑋.中藥膜分離領(lǐng)域的科學(xué)與技術(shù)問題［J］.膜科學(xué)與技術(shù).2003，23(4):209 －213.