潘成華， 陳 龍， 韓學(xué)軍， 馬 達(dá)， 焦玉紅， 韓志富， 付茂林， 褚弘斌

(多多藥業(yè)有限公司，黑龍江佳木斯154007)

膜分離技術(shù)可提高藥品的安全性、有效性、可控性和經(jīng)濟(jì)性，已迅速走向中藥和天然藥物生產(chǎn)過程的除雜、精濾、除熱原和濃縮固液分離等工藝位置，成為重要技術(shù)手段.

1 超濾膜在中藥液體制劑生產(chǎn)中的位置

在中藥液體制劑生產(chǎn)過程中，膜分離技術(shù)主要用于二個(gè)生產(chǎn)位置，一是用在提取液除雜分離工序，二是用在制劑除雜(除熱原)分離工序.確定工藝位置時(shí)，要考慮物料、膜材、藥質(zhì)要求和生產(chǎn)過程特性要求及影響.超濾膜具有代替冷沉和醇沉除雜的功能，提高收率縮短生產(chǎn)周期.

2 超濾膜分離工藝條件的選定

膜工藝位置選定后，將根據(jù)膜材結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、屬性、功能特征等選膜材;根據(jù)藥品物料分子結(jié)構(gòu)、化學(xué)性質(zhì)、流變學(xué)特性要求等選膜組件形式;根據(jù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，藥品質(zhì)量等要求選膜級(jí)別;根據(jù)工藝流程和驗(yàn)證要求配置系統(tǒng).常用的UF有卷式膜、管式膜、中空纖維膜、板式膜等［1］.

圖1 壓力對S－L混提藥液通量影響

圖2 壓力對SH－HQ藥液通量影響

2.1 物料、膜材特性及影響

1)提取液成分和膜材影響超濾質(zhì)量及效率.生產(chǎn)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)同一工藝參數(shù)藥液過同級(jí)別膜，膜材不同時(shí)透過率不同(SHL品種PES透過率為91%、CA為96%);試驗(yàn)中還顯示同級(jí)別膜過濾酚酸類金銀花提取液過濾速度大于木脂素類連翹提取液，連翹提取液過濾速度大于黃酮類黃芩提取液.另有試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示［2］PS超濾膜對生物堿類分離成分透過率影響明顯，即用1萬分子量CA膜超濾枳實(shí)藥液時(shí)辛弗林透過率為99.0%，用PA膜超濾辛弗林透過率為33.3%.揮發(fā)油成分在過1萬分子量 PS、CA 膜時(shí)，透過率僅為 11.6%和 17.5.3%，而超濾有機(jī)酸、單萜苷和環(huán)烯醚萜等成分時(shí)透過率可達(dá)到94%以上，用1萬分子量CA.膜過牡丹皮的丹皮酚類成分時(shí)透過率僅能達(dá)到53.1%，上述說明藥液成分及膜材影響有效成分的透過率，藥物分子量與膜分子量不是對稱概念.

2)新膜和不同膜材吸附性不同.試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示1萬分子量PS膜材超濾黃芩藥液時(shí)，首次黃芩苷收率為53.8%，二次黃芩苷收率為71.8%，三次超濾時(shí)黃芩苷收率為80.6%，以后逐次增加收率;2萬分子量CA膜材中空纖維膜首次超濾黃芩藥液黃芩苷收率為93.7%，二次超濾時(shí)收率為95.2%，以后逐次增加收率.

2.2 生產(chǎn)工藝過程要求及影響

由于產(chǎn)品生產(chǎn)中會(huì)遇到單復(fù)方制劑提取料液的濁度、PH高低、熱變溫度及時(shí)間、濃度、粘度、導(dǎo)電性、金屬離子、通量透過速率、壓力、過濾時(shí)間、膜清洗、再生時(shí)間和精濾前預(yù)處理水平等影響，這些都將直接影響到膜組件及過濾器選用.

圖3 PH對HQ藥液通量影響

圖4 溫度對藥液通量影響

圖5 等壓超濾對藥液通量影響

圖6 超濾膜再生時(shí)間對藥液通量影響

2.2.1 超濾前預(yù)處理

規(guī)模化提取液的預(yù)過濾可選用0.65～1.2μm錯(cuò)流微濾膜，或直接選用2～7萬左右分子量無機(jī)膜進(jìn)行超濾.

2.2.2 濃度對料液通量透過速率、截留率的影響

A產(chǎn)品生產(chǎn)中超濾藥液的通量與壓力關(guān)系曲線如下，(圖1)為膜壓力對S－L藥液(1.5mg/mL)通量影響曲線，即0.3MPa壓力前通量增加，隨后開始降低，總通量與膜面成正比;(圖2)為膜壓力對 SH、HQ 藥液(0.8mg/mL，12mg/mL)通量影響曲線，SH藥液膜通量與壓力成線性關(guān)系，HQ藥液高通量僅在0.25MPa壓力前成線性關(guān)系，其后壓力增加但通量增加不多.

2.2.3 料液PH值(離子強(qiáng)度)對料液通量的影響

(圖3)顯示料液PH值對料液通量有影響，藥液PH值變化會(huì)導(dǎo)致一部分料液發(fā)生化學(xué)變化和溶解性，比如HQ是堿溶物藥液，PH值低時(shí)則通量降低(同時(shí)截留率增加)，酸溶物料其過濾特性與HQ相反.

2.2.4 溫度對料液透過速率、截留率的影響

由(圖4)和(圖3)可以看出，料液溫度增高藥液通量透過速率提高，截留率則降低.普通膜對料溫的適應(yīng)范圍4～35℃，耐溫膜可以達(dá)到50～70℃或更高.料液溫度低時(shí)粘度增加通量也隨之下降;還有些含有酯類成份多的藥液在4℃以下時(shí)開始凝聚成聚合物，并從料液中“析出”，一些可溶性體開始變成半不溶物體料液這些物理特性會(huì)影響藥液截收率，使酯類和極性小的藥液不易過濾分離.

2.2.5 超濾時(shí)間及再生(浸泡)時(shí)間對通量的影響

膜通量的變化常常伴有膜的污染、劣化問題、通量和截留率的變化.藥液過濾及再生時(shí)間(通量)與膜材組件型式、料液潔凈理化指標(biāo)參數(shù)等有直接關(guān)系，PC材質(zhì)的親水膜水溶液則易通過且不易污染，若藥液中雜質(zhì)或粘稠物較多，過濾面積較小流量又大，濾膜通量則會(huì)在很短的時(shí)內(nèi)迅速降低，初濾后藥液進(jìn)入 UF一般可運(yùn)行3h左右，HQ藥液等壓和不等壓對通量的影響見(圖5與圖6)，料液通量等壓下運(yùn)行一般在0.5h后開始下降;UF清洗再生時(shí)，要考慮膜材、污染物和清洗劑特性，用0.1% ～0.15%NaOH溶液清洗超濾膜的再生時(shí)間一般不應(yīng)少于6h，否則易影響膜的使用壽命和截留、通量和效率.

3 結(jié)束語

生產(chǎn)及試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，提取工序使用2～7萬左右分子量超濾膜，可去除大部分不溶性雜質(zhì);在液體制劑工序使用0.5～2萬左右分子量超濾膜可去大分子等雜質(zhì)及熱原，中藥成分類別和膜材料等因素對中藥成分透過率及通量有明顯影響.

［1］華耀祖.超濾技術(shù)與應(yīng)用［M］.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2004.

［2］郭立瑋.中藥膜分離領(lǐng)域的科學(xué)與技術(shù)問題［J］.膜科學(xué)與技術(shù).2003，23(4):209 －213.