肖 麗 沈利聰 黃 薇 王秋毅 朱慧莉 劉 冬 雷?？?/p>

(四川大學(xué)華西二院婦產(chǎn)科，成都 610041)

不孕癥在我國(guó)育齡期婦女中發(fā)病率為12.5%，其中輸卵管性不孕是重要原因之一［1］。盆腔炎癥后或腹腔手術(shù)后的粘連是造成輸卵管阻塞或積水的主要因素，盡管助孕技術(shù)在治療輸卵管性不孕中發(fā)揮巨大作用，但腹腔鏡手術(shù)可通過(guò)分離粘連、疏通輸卵管，達(dá)到自然受孕、改善妊娠結(jié)局的目的。和所有手術(shù)操作一樣，術(shù)后組織修復(fù)過(guò)程造成的再次粘連和輸卵管的再阻塞仍是輸卵管手術(shù)的“瓶頸”。為預(yù)防手術(shù)后粘連的發(fā)生，除術(shù)中的輕柔操作、仔細(xì)止血、減少創(chuàng)面等措施外，術(shù)中應(yīng)用防粘連制劑以預(yù)防和減少術(shù)后粘連發(fā)生是所有外科手術(shù)都極為重視的問(wèn)題。迄今為止，已有大量防粘連制品問(wèn)世，臨床效果報(bào)道不一［2～4］。氧化可再生纖維素膜(Interceed)是一種經(jīng)氧化氮處理的可吸收人造纖維素片，可覆蓋受損部位形成保護(hù)膜，抑制纖維生成，從而減少術(shù)后粘連［5，6］。醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠(商品名:欣可聆)是一種主要成分為透明質(zhì)酸鈉的透明凝膠狀液體，其分布于組織間隙，抑制成纖維細(xì)胞活性，參與傷口愈合，具有防粘連作用［7］。目前，兩者已廣泛應(yīng)用于外科、婦產(chǎn)科手術(shù)中。本研究隨訪我院2009年5月～2010年5月因輸卵管性不孕行腹腔鏡下輸卵管修復(fù)術(shù)并使用Interceed或欣可聆患者各86例，探討影響術(shù)后妊娠率和妊娠結(jié)局的因素，以及使用2種防粘連劑的差異。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

因輸卵管性不孕于我院行腹腔鏡下輸卵管修復(fù)整形術(shù)，病例納入標(biāo)準(zhǔn):①正常性生活未避孕未孕1年以上;②術(shù)前經(jīng)子宮輸卵管碘油造影(hysterosalpingography，HSG)診斷為一側(cè)或雙側(cè)輸卵管不通;③男方精液正常;④月經(jīng)規(guī)律，無(wú)排卵障礙。病例排除標(biāo)準(zhǔn):①多囊卵巢綜合征等排卵障礙性疾病;②子宮病變?nèi)缱訉m黏膜下肌瘤、腺肌瘤等;③生殖器結(jié)核;④生殖道畸形;⑤合并心血管、肝、腎或血液系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病。共納入172例，年齡21～45歲，(29.9 ±4.6)歲;不孕年限1 ～12年，(4.2±2.8)年。子宮輸卵管碘油造影診斷輸卵管阻塞303條，通暢24條，通而不暢17條。術(shù)中使用Interceed或欣可聆各86例，兩組之間根據(jù)年齡(≤35歲、＞35歲)，不孕年限(≤5年、＞5年)以及術(shù)中輸卵管盆腔病變分度(輕度、中度、重度)進(jìn)行匹配。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法 全身麻醉，人工氣腹后腹腔鏡下全面檢查盆腹腔情況，根據(jù)盆腔粘連范圍及程度進(jìn)行輸卵管盆腔病變分度評(píng)分［8］，行盆腔粘連松解術(shù)，暴露輸卵管及卵巢。根據(jù)術(shù)中所見(jiàn)輸卵管粘連和梗阻部位實(shí)施輸卵管壺腹部及傘部成形術(shù)或造口術(shù)(341條)，或峽部－峽部吻合術(shù)(3條)。子宮后位者均行子宮懸吊術(shù)。術(shù)畢行輸卵管亞甲藍(lán)通液試驗(yàn)檢查輸卵管通暢情況，充分止血及清洗盆腔。86例將Interceed防粘連膜［美國(guó)Ethicon生產(chǎn)，國(guó)食藥監(jiān)械(進(jìn))字2010第3641211號(hào)］剪為4份，分別包裹左右側(cè)輸卵管和卵巢，另86例將欣可聆15 ml(杭州協(xié)合醫(yī)療用品有限公司生產(chǎn))直接涂抹于輸卵管卵巢表面及手術(shù)創(chuàng)面。

1.2.2 術(shù)中輸卵管盆腔病變分度［8］手術(shù)中觀察輸卵管與卵巢形態(tài):輕度，輸卵管積水直徑 ＜1.5 cm，或無(wú)積水，輸卵管傘可見(jiàn)，輸卵管或卵巢周?chē)鸁o(wú)明顯粘連，術(shù)前HSG示輸卵管形態(tài)正常;中度，輸卵管積水直徑1.5～3.0 cm，傘的結(jié)構(gòu)需要辨認(rèn)，卵巢或輸卵管周?chē)姓尺B，但尚不固定，子宮直腸陷凹有少許粘連，術(shù)前HSG輸卵管喪失正常形態(tài);重度，輸卵管積水直徑＞3.0 cm，傘端閉鎖，不可見(jiàn)，盆腔或附件區(qū)致密粘連，子宮直腸陷凹封閉，或盆腔粘連嚴(yán)重致使盆腔內(nèi)器官難以辨認(rèn)。

1.2.3 隨訪 采用電話進(jìn)行隨訪，隨訪終點(diǎn)時(shí)間為2011年7月。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0數(shù)據(jù)處理軟件包進(jìn)行處理，采用t檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行Logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 172例術(shù)后妊娠率和妊娠結(jié)局

172例共344條輸卵管中通暢311條(90.4%)，阻塞33條(9.6%)。172例中一側(cè)通暢33 例(19.2%)，雙側(cè)通暢139 例(80.8%)。

術(shù)后隨訪時(shí)間12～25個(gè)月，(18.9±3.4)月。妊娠46例，妊娠率26.7%(46/172)，其中異位妊娠7例，自然流產(chǎn)4例，活產(chǎn)率76.1%(35/46)。術(shù)后6個(gè)月內(nèi)妊娠占63.0%(29/46)，6～12個(gè)月內(nèi)妊娠占32.6%(15/46)，12 ～18 個(gè)月內(nèi)妊娠占 4.3%(2/46)。術(shù)后1年內(nèi)妊娠例數(shù)占總?cè)焉锢龜?shù)比例為95.7%(44/46)

2.2 影響輸卵管性不孕患者腹腔鏡下輸卵管修復(fù)術(shù)后妊娠的因素

單因素分析結(jié)果(表1)顯示，172例輸卵管性不孕患者術(shù)后妊娠率僅與輸卵管盆腔病變分度有關(guān)，輸卵管盆腔病變輕度、中度、重度的妊娠率分別為50.0%、32.9% 和 15.8%，差異有顯著性(χ2=10.120，P=0.006);其余各項(xiàng)因素差異均無(wú)顯著性。經(jīng)Logistic多因素回歸分析(表2)，輸卵管盆腔病變分度是影響術(shù)后妊娠率的主要因素(Wald χ2=9.494，P=0.002)。

表1 輸卵管性不孕患者腹腔鏡術(shù)后妊娠率影響因素的單因素分析

表2 輸卵管性不孕患者腹腔鏡術(shù)后妊娠率影響因素的多因素分析結(jié)果

2.3 Interceed組和欣可聆組術(shù)中輸卵管通暢和術(shù)后妊娠情況

見(jiàn)表3。2組術(shù)后輸卵管通暢情況、術(shù)后隨訪時(shí)間、妊娠情況差異均無(wú)顯著性。

表3 Interceed組和欣可聆組術(shù)中輸卵管通暢和術(shù)后妊娠情況

3 討論

我國(guó)不孕癥的發(fā)病率逐年增加，其中輸卵管性不孕占20% ～50%［1］，輸卵管非特異性炎癥是輸卵管阻塞的最主要原因，其他還包括輸卵管結(jié)核、子宮內(nèi)膜異位癥以及手術(shù)后損傷粘連、先天發(fā)育異常等［9］。目前輸卵管性不孕的治療方法甚多，其中腹腔鏡下行輸卵管修復(fù)術(shù)是治療輸卵管性不孕的手術(shù)方式之一［10］。腹腔鏡下輸卵管修復(fù)手術(shù)可充分地分離盆腹腔粘連，疏通輸卵管，處理積水，術(shù)中視具體情況采取不同的手術(shù)措施，最大程度地減少出血，具有可視，微創(chuàng)，靈活性強(qiáng)，術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥少，術(shù)后妊娠率、活產(chǎn)率高，術(shù)后再阻塞率低的優(yōu)勢(shì)，但是也存在術(shù)后組織修復(fù)過(guò)程造成的再次粘連和輸卵管再阻塞的問(wèn)題。

預(yù)防術(shù)后粘連主要包括3個(gè)部分:①改進(jìn)手術(shù)方式，在手術(shù)過(guò)程中應(yīng)盡量輕柔操作，減少腹膜損傷，積極采取措施預(yù)防異物反應(yīng)和感染發(fā)生，精確止血、去除積血等，而微創(chuàng)的腹腔鏡手術(shù)正是符合和滿足這一要求;②應(yīng)用生物物理屏障，阻止創(chuàng)面與其他組織器官接觸，其中分為機(jī)械屏障和溶液屏障，例如Interceed、透明質(zhì)酸納、幾丁糖等;③術(shù)中和術(shù)后醫(yī)學(xué)干預(yù)炎癥過(guò)程及纖維的形成、降解。

Interceed防粘連膜是經(jīng)氧化氮處理的可吸收人造纖維布片，其作用機(jī)制有:①包裹手術(shù)部位后Interceed可轉(zhuǎn)化為凝膠狀物質(zhì)，覆蓋在受損部位表面，形成連續(xù)的保護(hù)層，起到物理阻隔作用而有效防止粘連;②粘連的形成主要取決于凝血酶和纖溶酶之間的平衡，纖溶酶的活性主要由組織型纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，tPA)與纖溶酶原激活物抑制劑(plasminogen activator inhibitor，PAI)1的相對(duì)水平?jīng)Q定，Interceed可增加tPA，導(dǎo)致tPA/PAI1比值升高，促進(jìn)纖維蛋白的溶解，抑制成纖維細(xì)胞活性，以減少術(shù)后粘連發(fā)生;③Interceed可在2周內(nèi)完全吸收，無(wú)長(zhǎng)期異物反應(yīng)。在術(shù)中應(yīng)用Interceed前需充分止血，當(dāng)手術(shù)部位有持續(xù)出血時(shí)，可增加纖維溶解，反而增加粘連形成［2，6］。有研究表明Interceed對(duì)預(yù)防壁層腹膜粘連的形成效果更佳［3］，Cohen 等［5］對(duì)有雙側(cè)盆壁粘連的不孕患者行開(kāi)腹手術(shù)治療，術(shù)中一側(cè)盆壁覆蓋Interceed，另一側(cè)未作處理為對(duì)照組，術(shù)后用腹腔鏡進(jìn)行觀察，Interceed組的腹腔粘連形成較對(duì)照組顯著減少，降低粘連嚴(yán)重程度。Tinelli等［11］也通過(guò)前瞻性雙盲觀察研究比較腹腔鏡子宮肌瘤剔除術(shù)聯(lián)合Interceed組，開(kāi)腹子宮肌瘤剔除術(shù)聯(lián)合Interceed組、單純腹腔鏡組和單純開(kāi)腹組術(shù)后粘連的情況，78%(546/694)的患者在隨訪期內(nèi)進(jìn)行了再次手術(shù)，術(shù)中進(jìn)行粘連評(píng)估后觀察到腹腔鏡聯(lián)合Interceed組較其他組更能有效降低術(shù)后粘連的發(fā)生。

透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)是一種人體內(nèi)源性物質(zhì)，廣泛存在于機(jī)體的各種組織中，是細(xì)胞間質(zhì)的主要成分之一。欣可聆是一種由透明質(zhì)酸的鈉鹽以生理平衡鹽配制而成的無(wú)色透明凝膠狀的液體，具有很高的黏彈性和滲透壓。其作用機(jī)制有:①涂布手術(shù)部位后形成纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可將受損組織與正常組織分隔，形成暫時(shí)保護(hù)層，起到物理阻隔作用;②促進(jìn)血纖蛋白的溶解，抑制成纖維細(xì)胞的活性，避免纖維蛋白原在組織接觸面的沉積;③覆蓋于創(chuàng)傷部位表面，保護(hù)間皮不被降解代謝，促進(jìn)間皮細(xì)胞增生，從而加速內(nèi)源性修復(fù);④透明質(zhì)酸鈉可直接參與傷口愈合，并具有潤(rùn)滑和保濕作用，吸水后可壓迫出血點(diǎn)等［7，12］。Metwally 等［13］對(duì)4 個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析證實(shí)其可降低粘連發(fā)生，并且預(yù)防原有粘連的進(jìn)一步惡化。

作為術(shù)后粘連預(yù)防的制劑，Interceed與欣可聆都能在一定程度上預(yù)防粘連發(fā)生，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［14，15］表明:透明質(zhì)酸鈉凝膠較Interceed和單純透明質(zhì)酸鈉更能降低卵巢粘連程度。這2種制劑也是目前在臨床上常用的防粘連制劑，為此，我們對(duì)172名進(jìn)行腹腔鏡下輸卵管修復(fù)手術(shù)的不孕婦女，觀察術(shù)中使用Interceed和透明質(zhì)酸鈉對(duì)術(shù)后妊娠率和妊娠結(jié)局的影響，結(jié)果顯示:2組的妊娠率和活產(chǎn)率沒(méi)有明顯差異，與以往研究報(bào)道結(jié)果類(lèi)似［16］。

本研究分析影響輸卵管性不孕患者術(shù)后妊娠率的因素，證明術(shù)后妊娠率與盆腔粘連程度密切相關(guān)，輸卵管盆腔病變重度者的妊娠率明顯低于輕度和中度。此外，本研究還顯示，術(shù)后妊娠的發(fā)生主要集中在術(shù)后1年內(nèi)，表明隨著手術(shù)時(shí)間的延長(zhǎng)，患者自然妊娠的能力下降，故在臨床工作中，對(duì)于輸卵管修復(fù)術(shù)后1年仍未受孕者，應(yīng)勸導(dǎo)其進(jìn)行助孕技術(shù)，增加受孕幾率。

本研究表明，輸卵管盆腔病變分度是腹腔鏡輸卵管修復(fù)術(shù)后妊娠的主要影響因素，術(shù)中使用Interceed和欣可聆2組術(shù)后妊娠率和妊娠結(jié)局差異無(wú)顯著性，但兩者防粘連效果仍需進(jìn)一步研究比較。

1 張麗珠.臨床生殖內(nèi)分泌與不育癥.北京:科學(xué)出版社，2001.449.

2 Robertson D，Lefebvre G，Leyland N，et al.Adhesion prevention in gynaecological surgery.J Obstet Gynaecol，2010，32(6):598 －608.

3 Farquhar C，Vandekerckhove P，Watson A，et al.Barrier agents for preventing adhesions after surgery for subfertility.Cochrane database Syst Rev，2000，(2):CD000475.

4 Schnuriger B，Barmparas G，Branco BC，et al.Prevention of postoperative peritoneal adhesions:a review of the literature.Am J Surg，2011，201(1):111 －121.

5 Cohen SM，F(xiàn)ranklin RR，Haney AF，et al.Prevention of postsurgical adhesions by INTERCEED(TC7)，an absorbable adhesion barrier:A prospective，randomized multicenter clinical study.Fertil Steril，1989，51(6):933 －938.

6 Sawada T，Nishizawa H，Nishio E，et al.Postoperative adhesion prevention with an oxidized regenerated cellulose adhesion barrier in infertile women.J Reprod Med，2000，45(5):387 －389.

7 Guida M，Acunzo G，Di Spiezio Sardo A，et al.Effectiveness of autocrosslinked hyaluronic acid gel in the prevention of intrauterine adhesions after hysteroscopic surgery:A prospective，randomized，controlled study.Hum Reprod，2004，19(6):1461 －1464.

8 Schlaff WD，Hassiakos DK，Damewood MD，et al.Neosalpingostomy for distal tubal obstruction:Prognostic factors and impact of surgical technique.Fertil Steril，1990，54(6):984 －990.

9 周偉生，張文宙，蔡 欣.輸卵管阻塞病因病理學(xué)研究進(jìn)展.中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2010，26(5):398－400.

10 曾 莉，黃 薇.輸卵管不孕的腹腔鏡治療.中國(guó)微創(chuàng)外科雜志，2011，11(3):193 －195.

11 Tinelli A，Malvasi A，Guido M，et al.Adhesion formation after intracapsular myomectomy with or without adhesion barrier.Fertil Steril，2011，95(5):1780 －1785.

12 Avsar AF，Avsar FM，Sahin M，et al.Diphenhydramine and hyaluronic acid derivatives reduce adnexal adhesions and prevent tubal obstructions in rats.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2003，106(1):50－54.

13 Metwally M，Gorvy D，Watson A，et al.Hyaluronic acid fluid agents for the prevention of adhesions after fertility-preserving gynecological surgery:a meta-analysis of randomized controlled trials.Fertil Steril，2007，87(5):1139 －1146.

14 West JL，Chowdhury SM，Sawhney AS，et al.Efficacy of adhesion barriers:Resorbable hydrogel，oxidized regenerated cellulose and hyaluronic acid.J Reprod Med，1996，41(3):149 －154.

15 Hill-West JL，Chowdhury SM，Dunn RC，et al.Efficacy of a resorbable hydrogel barrier，oxidized regenerated cellulose，and hyaluronic acid in the prevention of ovarian adhesions in a rabbit model.Fertil Steril，1994，62(3):630 －634.

16 劉堯芳，黃 薇，宋 豪，等.腹腔鏡術(shù)后輔助中藥及理療治療輸卵管性不孕癥274例分析.中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志，2009，10(3):218－219.