薛忠

胃癌、結(jié)直腸癌是世界各國惡性腫瘤中主要的死亡原因之一，其中胃癌的死亡率居癌癥死亡率的第二位，結(jié)直腸癌位居第4、5位［1－2］。胃腸癌以手術(shù)及化學(xué)治療為主，但對于多數(shù)晚期、尤其是老年患者來說，已失去手術(shù)根治的機(jī)會，很多患者已不能耐受化療。如何改善這類患者的生活質(zhì)量，延長生存期是我們臨床工作者需要解決的問題。

卡培他濱(希羅達(dá))作為一種具有靶向作用的口服化療藥物于2001年在我國批準(zhǔn)上市用于治療結(jié)直腸癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌，2008年又獲準(zhǔn)在我國用于治療胃癌。我科用希羅達(dá)治療32例老年晚期胃腸癌患者，對相關(guān)癥狀的控制以及生存質(zhì)量的提高療效較好，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1.臨床資料：老年晚期胃腸癌患者32例，男23例，女9例，年齡61～84歲，平均年齡69歲，胃癌14例，結(jié)直腸癌18例，所有病例均經(jīng)病理學(xué)證實(shí)，經(jīng)X線、CT、MR、B超檢查，至少有一個可測量的病灶，KPS評分≥60分，預(yù)計(jì)生存期3個月以上，臨床分期按WHO標(biāo)準(zhǔn)分期，其中3期12例，4期20例，部分已應(yīng)用過一種或多種化療方案，但均未使用過希羅達(dá)或含希羅達(dá)的方案，且停用化療及其他治療1個月以上。

2.治療方法：希羅達(dá)1250 mg/m2，餐后30分鐘口服，2次/天，d1～d14，21天為一周期，至少使用2周期，結(jié)束后進(jìn)行療效及不良反應(yīng)評價(jià)，直至疾病進(jìn)展。

3.不良反應(yīng)：觀察用藥后手足綜合癥、皮膚色素沉著、口腔炎、惡心嘔吐、腹瀉、便秘、疲勞、貧血及白細(xì)胞和血小板減少情況。

4.近期臨床療效和不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)WHO制定的實(shí)體腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［3］，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，有效率為CR+PR。不良反應(yīng)按WHO(1998年)抗癌藥物毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅳ度，手足綜合癥分級采用Blum等1999年報(bào)道的分級標(biāo)準(zhǔn)分為：Ⅰ度：麻木、感覺遲鈍、無痛性腫脹或紅斑，但不影響日常生活;Ⅱ度：痛性紅斑、腫脹，或出現(xiàn)影響日常生活的癥狀;Ⅲ度：濕性脫屑、潰瘍、水泡和/或嚴(yán)重的疼痛、出現(xiàn)影響日常生活的癥狀。

結(jié) 果

1.臨床療效結(jié)果：CR為0例，PR為9例，SD為15例，PD為8例，RR為28.1%，受益率為75.0%。

2.不良反應(yīng)：32例患者中發(fā)生不良反應(yīng)大多為Ⅰ～Ⅱ度，未發(fā)現(xiàn)Ⅳ度不良反應(yīng)(見表1)，1例Ⅲ度腹瀉患者給予口服蒙脫石散(思密達(dá))后癥狀緩解，2例Ⅲ度白細(xì)胞減少患者給予升白細(xì)胞治療后恢復(fù)到正常范圍，1例Ⅲ度手足綜合癥患者于第一療程時(shí)出現(xiàn)，停用希羅達(dá)后予口服Vit B6 100mg，3次/日，同時(shí)給予尿素霜外涂，約4天后病情緩解，后再予希羅達(dá)口服，同時(shí)口服Vit B6及尿素霜外涂，未再出現(xiàn)Ⅲ度手足綜合癥。

表1 希羅達(dá)治療老年晚期胃腸癌的毒副反應(yīng)

疲勞 8 6 2 0 25.0%貧血 10 8 2 0 31.25%白細(xì)胞減少 12 10 2 0 37.50%血小板減少5 4 1 0 15.63%

討 論

卡培他濱(希羅達(dá))為5－FU的前體藥物，口服后生物利用度很高，可經(jīng)小腸完全吸收，模擬為具有活性作用的5－FU，發(fā)揮選擇性的局部抗癌作用，希羅達(dá)吸收后通過肝臟和腫瘤組織內(nèi)的羧酸酯酶、胞苷脫氨酶的作用下形成兩種中間產(chǎn)物－－脫氧氟胞苷和脫氧氟尿苷，最后通過胸腺嘧啶磷酸化酶(TP酶)的催化在腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?－FU，發(fā)揮選擇性的局部抗癌作用。有研究表明，腫瘤組織中的TP酶活性較其鄰近的正常組織高3～10倍［4－5］。希羅達(dá)在腫瘤組織中選擇性活化，大大提高了藥物在癌細(xì)胞內(nèi)的濃度和抗腫瘤作用，并且明顯減少了全身的毒性作用，達(dá)到高效的靶向治療。在出現(xiàn)較重毒副反應(yīng)時(shí)可隨時(shí)調(diào)整劑量或停藥，特別適用于年老體弱、不適合強(qiáng)烈聯(lián)合化療的老年患者［6］。

目前國內(nèi)外已有大量文獻(xiàn)證明希羅達(dá)在治療胃癌方面療效好、副反應(yīng)低，且單藥治療年老體弱不能耐受強(qiáng)烈化療的胃癌患者，或者用作高?；颊咻o助化療或姑息化療后的維持治療亦取得良好療效［7］。國內(nèi)多個中心臨床研究也顯示，希羅達(dá)對晚期或復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌一線治療，總有效率為23.3%，且副作用明顯低于5－FU/LV［8］。

本組32例患者老年晚期胃腸癌患者，合并癥多，加之部分患者為已接受過至少一種化療方案后的失敗者，因此他們再次治療時(shí)可選擇的藥物很有限，獲得緩解的機(jī)會也相當(dāng)小，但接受希羅達(dá)1250 mg/m2單藥口服治療至少2周期后，仍有較好效果，總有效率28.1%，臨床獲益率75.0%，表明希羅達(dá)在治療老年晚期胃腸癌方面不失為一個較好的選擇。

希羅達(dá)治療中最常見的不良反應(yīng)為手足綜合癥，嚴(yán)重者影響日常生活，本組即有1例出現(xiàn)Ⅲ度手足綜合癥，中斷治療，輔用Vit B6及外用尿素霜等有利于臨床癥狀改善。

晚期老年胃腸癌患者治療的目的，不僅是為了延長生存期，更重要的是提高患者的生活質(zhì)量，口服希羅達(dá)治療，療效確切，可明顯改善患者相關(guān)癥狀，提高生活質(zhì)量，且毒副反應(yīng)低，從而使患者具有較好的依從性，值得臨床推廣使用。

1 Parkin DM，Bray F，F(xiàn)erlay J，et al.Global cancer statistics，2002［J］.CA Cancer J Clin.2005;55(2)：74－108.

2 Devesa SS，Blot WJ，F(xiàn)raumeni JF Jr.Changing patterns in the incidence of esophageal and gastric carcinoma in the United States［J］.Cancer.1998;83(10)：2049－2053.

3 孫燕，石元凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：142－156.

4 Ishikawa T，Utoh M，Sawada N，et al.Tumor selective delivery of 5－fluorouracil by capecitabine，a new oral fluoropyrimidine carbamate，in human cancer xenografts［J］.Biochem Pharmacol.1998;55(7)：1091－1097.

5 Schüller J，Cassidy J，Dumont E，et al.Preferential activate of capecitabine in tumor following oral administration to colorectal patient［J］.Cancer Chemother Pharmacol.2000;45(4)：291－297.

6 薛永飛，任中海，李長生.單藥希羅達(dá)治療老年晚期胃癌28例臨床觀察［J］.醫(yī)學(xué)信息，2007，20(12)：2108－2109.

7 Sun JF，Wu RR，Norris C，et al.Safety of chronic low－dose capecitabine as maintenance therapy in gastrointestinal cancers［J］.Gastrointest Cancer Res.2009;3(4)：134－140.

8 管中震，劉冬耕，郁寶名，等.希羅達(dá)一線治療晚期或復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌［J］.中華腫瘤雜志，2004，26(2)：119－121.