吳 瓊（綜述），劉萬紅（審校）

（1.武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系，武漢 430071；2.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院分子醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室，南昌 330006）

CD4＋CD25＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（CD4＋CD25＋regulatory T cell，Treg）是一種表達(dá)白介素－2（IL－2）受體α鏈（CD25）的CD4＋T細(xì)胞，由多種獨(dú)特的T細(xì)胞亞型組成，具有主動(dòng)調(diào)控或抑制其他免疫活性細(xì)胞的功能。在腫瘤性疾病中CD4＋CD25＋Treg細(xì)胞通過對(duì)宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用，能夠通過抑制荷瘤宿主內(nèi)一定數(shù)量的效應(yīng)性細(xì)胞功能，使腫瘤細(xì)胞逃避免疫識(shí)別和殺傷，從而促進(jìn)腫瘤生長［1－2］。腫瘤免疫研究證實(shí)，多種實(shí)體腫瘤患者外周血或腫瘤局部CD4＋CD25＋Treg細(xì)胞增多，提示實(shí)體腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）的免疫抑制作用有著密切的聯(lián)系［3］。大量的研究證實(shí)，在胃癌、肺癌、乳腺癌、肝癌等多種實(shí)體瘤患者的外周血和腫瘤局部，CD4＋CD25＋Treg細(xì)胞的數(shù)量都比正常人明顯增高［4－6］。隨著對(duì)T細(xì)胞亞群進(jìn)一步的深入研究，Treg與血液腫瘤性疾病的關(guān)系已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。本文基于近年來的研究，對(duì)CD4＋CD25＋Treg細(xì)胞與血液腫瘤的研究進(jìn)展作一綜述。

1 CD4＋CD25＋Treg細(xì)胞的分類及來源

根據(jù)細(xì)胞表型和分泌因子不同，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞被分為4種［7］，CD4＋CD25＋、Trl、Th3、和CD8＋CD28－細(xì)胞。

CD4＋CD25＋Treg細(xì)胞有2種來源，一種由胸腺T淋巴細(xì)胞發(fā)育而來，稱為天然性Treg細(xì)胞，它是一種功能獨(dú)特的T細(xì)胞亞群，直接從胸腺發(fā)育而來，并且胸腺Hassall小體對(duì)其發(fā)育影響巨大。在正常人和小鼠的外周血CD4＋T細(xì)胞中，這種來源的細(xì)胞約占5%～10%［8］。另一種由外周CD25－T細(xì)胞經(jīng)抗原刺激誘導(dǎo)而來，稱為后天性Treg細(xì)胞［9］?？梢栽谔禺愋钥乖碳ぜ鞍捉樗兀?0（IL－10）、轉(zhuǎn)化生長因子－β（TGF－β）等細(xì)胞因子條件下在外周血中誘導(dǎo)產(chǎn)生［10－11］。

2 CD4＋CD25＋Treg細(xì)胞的功能及作用機(jī)制

CD4＋CD25＋Treg細(xì)胞具有2種功能特性：免疫無能性和免疫抑制性。免疫無能性主要表現(xiàn)在對(duì)IL－2特異性抗原及抗原提呈細(xì)胞（APC）的刺激呈低反應(yīng)狀態(tài)，但是在高濃度IL－2存在下，通過T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）刺激可使CD4＋CD25＋Treg細(xì)胞活化并增殖。免疫抑制性是指其具有抑制CD4＋和CD8＋T細(xì)胞活化與增殖的能力，表現(xiàn)在TCR介導(dǎo)的信號(hào)刺激活化后能夠抑制CD4＋和CD8＋T細(xì)胞的活化和增殖。CD4＋CD25＋Treg細(xì)胞具有自身免疫防御作用，在自然條件下處于無能的狀態(tài)，在活化時(shí)能夠抑制其他CD4＋T細(xì)胞和CD8＋T細(xì)胞的生物活性，其作用機(jī)制可通過細(xì)胞與細(xì)胞間直接接觸，或經(jīng)分泌抑制性細(xì)胞因子發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)［12－13］。

CD4＋CD25＋Treg細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制的機(jī)制可能有：1）通過分泌IL－10、TGF－β等抑制性細(xì)胞因子和細(xì)胞接觸以來的抑制途徑，抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞的可能；2）通過與效應(yīng)性T細(xì)胞競爭結(jié)合IL－2或直接作用，抑制其增殖并誘導(dǎo)其免疫無能；3）通過表達(dá)顆粒酶穿孔素直接殺傷免疫效應(yīng)細(xì)胞；4）誘導(dǎo)APC向免疫耐受的方向發(fā)展；5）抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞向腫瘤局部微環(huán)境聚集［14－15］。

3 CD4＋CD25＋Treg細(xì)胞與血液腫瘤的關(guān)系

3.1 CD4＋CD25＋Treg細(xì)胞與急性白血病

M.Beyer等［16－17］對(duì)急性髓系白血病患者的CD4＋CD25＋Treg細(xì)胞進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)患者組CD4＋CD25＋Treg細(xì)胞占外周血CD4＋T細(xì)胞中的比例較正常對(duì)照組明顯增高，而且與患者的病程、疾病的預(yù)后明顯相關(guān)，提示腫瘤患者血清中可能存在某種能夠促進(jìn)CD4＋CD25＋Treg細(xì)胞生成的物質(zhì)，使之具有天然的免疫反應(yīng)，并具有促進(jìn)機(jī)體免疫抑制的作用。國內(nèi)陶貞霞等［18］研究亦發(fā)現(xiàn)，急性白血病患者外周血中的CD4＋CD25＋Treg細(xì)胞占CD4＋T細(xì)胞的比例明顯高于正常對(duì)照組，化療耐藥組患者外周血的CD4＋CD25＋Treg細(xì)胞占CD4＋T細(xì)胞的比例高于化療敏感組患者，提示CD4＋CD25＋Treg細(xì)胞可能是導(dǎo)致白血病細(xì)胞逃避免疫清除、誘導(dǎo)免疫耐受的機(jī)制之一，從而導(dǎo)致急性白血病細(xì)胞的惡性增殖。目前，國內(nèi)也有不少學(xué)者研究CD4＋CD25＋Treg細(xì)胞在急性白血病免疫抑制中的作用，結(jié)果顯示CD4＋CD25＋Treg細(xì)胞在急性白血病患者外周血的表達(dá)均較正常人明顯增高［19－21］。其他研究也取得了相似的結(jié)果，進(jìn)一步證實(shí)了白血病患者體內(nèi)過度表達(dá)的CD4＋CD25＋Treg細(xì)胞有可能抑制了機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)白血病細(xì)胞的有效攻擊，使白血病細(xì)胞產(chǎn)生免疫逃逸，從而導(dǎo)致白血病的發(fā)生［22－23］。

3.2 CD4＋CD25＋Treg細(xì)胞與慢性淋巴細(xì)胞白血病

M.Beyer等［16］對(duì)3例慢性淋巴細(xì)胞白血病患者和42例正常人外周血進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)CTLA4＋、Foxp3、GITR、TGF－β1、CD62L＋、IL－10在慢性淋巴細(xì)胞白血病初治患者中的表達(dá)較正常人明顯升高。慢性淋巴細(xì)胞白血病患者在接受氟達(dá)拉濱連續(xù)化療后，外周血中的Treg相應(yīng)下調(diào)，并且出現(xiàn)了抑制功能的減弱，甚至消失。在癌癥免疫治療之前，聯(lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱可能是降低免疫抑制的進(jìn)一步策略。

3.3 CD4＋CD25＋Treg細(xì)胞與多發(fā)性骨髓瘤

M.Beyer等［24］研究證實(shí)，在多發(fā)性骨髓瘤患者中CD4＋CD25＋Foxp3＋Treg會(huì)增加，隨著疾病的進(jìn)展細(xì)胞數(shù)量及膜分子CCR7、CD45RA的表達(dá)相應(yīng)增加、抑制活性也增強(qiáng)，從而導(dǎo)致多發(fā)性骨髓瘤患者免疫功能低下。通過分泌抑制性細(xì)胞因子抑制效應(yīng)性T細(xì)胞及NK細(xì)胞的活化增殖而達(dá)到抑制機(jī)體抗腫瘤的免疫反應(yīng)，提示CD4＋CD25＋Treg細(xì)胞的免疫抑制作用可能是多發(fā)性骨髓瘤免疫逃逸的重要機(jī)制之一。楊燕飛等［25］研究發(fā)現(xiàn)，疾病組CD4＋CD25＋Foxp3＋T細(xì)胞的表達(dá)明顯高于正常對(duì)照組，疾病化療組CD4＋CD25＋Foxp3＋T細(xì)胞的表達(dá)明顯高于疾病初發(fā)組及正常對(duì)照組，但初發(fā)組與正常對(duì)照組的表達(dá)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示Treg細(xì)胞可能在多發(fā)性骨髓瘤的病情活動(dòng)中起著一定作用，化療可能對(duì)其表達(dá)有影響。目前國內(nèi)外已有許多研究［26－27］取得了類似的結(jié)果，證實(shí)CD4＋CD25＋Foxp3＋T細(xì)胞與多發(fā)性骨髓瘤有密切的聯(lián)系。

4 總結(jié)與展望

急性白血病是造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，其發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體免疫水平降低密切相關(guān)，尤其是與細(xì)胞免疫異常有密切的聯(lián)系。CD4＋CD25＋Treg細(xì)胞是近年來發(fā)現(xiàn)的一群表型和功能特異的T細(xì)胞亞群，腫瘤免疫研究證實(shí)，多數(shù)實(shí)體腫瘤患者外周血CD4＋CD25＋Treg細(xì)胞增多，提示Treg細(xì)胞的免疫抑制作用與實(shí)體腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有一定的關(guān)系，而急性白血病為非實(shí)體腫瘤，Treg細(xì)胞與此類疾病的關(guān)系如何，目前國內(nèi)外文獻(xiàn)少見報(bào)道，在血液腫瘤方面的研究還有待完善，也尚需基礎(chǔ)和臨床的深入探討，以期進(jìn)一步提高血液腫瘤免疫治療的療效。

［1］Wolf A M，Wolf D，Steurer M，et al.Increase of regulatory Tcells in the peripheral blood of caner patients［J］.Clin Cancer Res，2003，9（2）：606－612.

［2］Cureil T J，Coukos G，Zou L，et al.Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival［J］.Nat Med，2004，10（9）：942－949.

［3］孫廣增.胃癌患者血清NO、IL－2及CD4＋CD25＋水平變化及臨床意義［J］.山東醫(yī)藥，2011，51（27）：86－87.

［4］曾剛，李威，孟星君.肺癌惡性胸水中CD4＋CD25＋Foxp3＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞檢測及其臨床意義［J］.湖北民族學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，28（3）：7－10.

［5］王嗣予，福軍亮，呂吉云，等.原發(fā)性肝癌患者體內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的生成和數(shù)量增加與疾病進(jìn)展相關(guān)分析［J］.細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2011，27（6）：668－670.

［6］Li C H，Kuo W H，Chang W C，et al.Activation of regulatory T cells instigates functional down－regulation of cytotoxic Tlymphocytes in human breast cancer［J］.Immunol Res，2011，51（1）：71－79.

［7］刑莉民，邵宗鴻.自身免疫性溶血性貧血發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.國外醫(yī)學(xué)：輸血與血液學(xué)分冊(cè)，2005，28（2）：114－117.

［8］Fehervari Z，Sakaguchil S.Development and function of CD25＋CD4＋regulatory T cells［J］.Curr Opin Immunol，2004，16（2）：203－208.

［9］Watanabe N，Wang Y.Hassall’s corpuscles instruct dendritic cells to induce CD4＋CD25＋regulatory T cells inhuman thymus［J］.Nature，2005，436：1181－1185.

［10］Seo N，Hayakawa S，Takigawa M，et al.Interleukin 10expressed at early tumour siters induces subsequent generation of CD4＋T regulatory cells and systanic collapse of antilumour immunity［J］.Immunollgy，2001，103（4）：449－457.

［11］Schamm C，Huber S，Protschka M，et al.TGF－βregulates the CD4＋CD25＋T cells pool and the expression of Foxp3in vivo［J］.Int Immunol，2004，16（9）：1241－1249.

［12］Shevach E M.Certified professionals：CD4＋CD25＋suppressor T cells［J］.J Exp Med，2001，193（11）：F41－F46.

［13］Shinizu J，Vamazaki S，Takahashi T，et al.Stinulation of CD4＋CD25＋regulatory T cellsthrough GITR breaks immunological selftolerance［J］.Nat Immunol，2002，3（2）：135－142.

［14］Zou W.Immunosuppressive networks in the tumor environment and their therapeutic relevance［J］.Nat Rev Cancer，2005，5（4）：263－274.

［15］Shevach E M，Dipaolo R A，Andersson J，et al.The Iifestyle of naturally occurring CD4＋CD25＋Foxp3regulatory T cells［J］.Immunol Rev，2006，212（1）：60－73.

［16］Beyer M，Kochanek M，Darabi K，et al.Reduced frequencies and suppressive function of CD4＋CD25＋regulatory T cells in patients with chronic lymphocytic leukemia after therapy with fludarabine［J］.Blood，2005，106（6）：2018－2025.

［17］Wang X，Zheng J，Liu J，et al.Incerased population of CD4＋CD25＋high regulatory T cells with their higer apoptotic and proliferating status in peripheral blood of acute myeloid Leukemia patients［J］.Eur J Haematol，2005，75（6）：468－476.

［18］陶貞霞.CD4＋CD25＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在急性白血病的臨床意義［D］.石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院，2010.

［19］郭艷榮，鄭智茵.調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與血液腫瘤免疫研究進(jìn)展［J］.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2009，8（9）：127－129.

［20］王欣，林鳳茹.CD4＋CD25＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與免疫性血液系統(tǒng)疾?。跩］.河北醫(yī)藥，2010，32（18）：2576－2577.

［21］陸春偉，佟海俠，陸美言.急性白血病患者外周血淋巴細(xì)胞亞群和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的檢測及臨床意義［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2010，18（11）：2230－2233.

［22］Moon H W，Kim B H，Park C M，et al.CD4＋CD25highFoxP3＋regulatory T－cells in hematologic diseases［J］.Korean J Lab Med，2011，31（4）：231－237.

［23］Shenghui Z，Yixiang H，Jianbo W，et al.Elevated frequencies of CD4＋CD25＋CD127loregulatory T cells is associated to poor prognosis in patients with acute myeloid leukemia［J］.Int J Cancer，2011，129（6）：1373－1381.

［24］Beyer M，Kochanek M，Giese T，et al.In vivo peripheral expansion of naive CD4＋CD25highFoxp3＋regulatory T cells in patients with mul－tiple myeloma［J］.Blood，2006，107（10）：3940－3949.

［25］楊燕飛，黃金文.多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞免疫功能狀態(tài)［J］.國際腫瘤學(xué)雜志，2008，35（1）：61－63.

［26］Sharabi A，Ghera N H.Breaking tolerance in a mouse model of multiple myeloma by chemoimmunotherapy［J］.Adv Cancer Res，2010，107（1）：1－37.

［27］Giannopoulos K，Kaminska W，Hus I，et al.The frequency of T regulatory cells modulates the survival of multiple myeloma patients：detailed characterisation of immune status in multiple myeloma［J］.Br J Cancer，2012，106（3）：546－552.