汪春運(yùn)
葉酸治療抑郁癥
汪春運(yùn)
葉酸也稱(chēng)葉酸鹽、維生素Bc或維生素B9,是一種水溶性B簇維生素,存在于菠菜、橘子汁、酵母和小扁豆中。有六種形式:葉酸鹽、亞葉酸、甲酰四氫葉酸、四氫葉酸酯、甲叉四氫葉酸和甲基四氫葉酸鹽,后者又稱(chēng)甲基葉酸鹽,是一種可用的葉酸形式,能穿越血腦屏障進(jìn)入腦脊液[1]。
1.1 基礎(chǔ)
1.1.1 生理 甲叉四氫葉酸還原酶使葉酸轉(zhuǎn)化為甲基四氫葉酸鹽,后者聯(lián)合同型半胱氨酸,轉(zhuǎn)化為蛋氨酸,最終合成S-腺苷-L-蛋氨酸,作為甲基供體起作用,參與腦多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)合成,甲基四氫葉酸鹽還促進(jìn)四氫生物蝶呤合成,參與DA、5-HT和NE合成。
1.1.2 病因 葉酸缺乏有四種原因。一是攝入不足,包括食物的葉酸含量不足和吸收不良,吸收不良性疾病包括萎縮性胃炎、空腸疾病或短腸綜合征;二是轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷,阻止葉酸運(yùn)入細(xì)胞膜;三是代謝障礙,如甲叉四氫葉酸還原酶活性下降,導(dǎo)致機(jī)體得不到甲叉四氫葉酸鹽[1];四是消耗過(guò)多,包括生理、病理和藥理性消耗過(guò)多,生理性消耗過(guò)多包括妊娠和情感應(yīng)激,病理性消耗過(guò)多包括氧化應(yīng)激(如白血病)和體內(nèi)細(xì)菌過(guò)度消耗葉酸,藥理性消耗過(guò)多包括口服避孕藥、抗抽搐藥、酒精和煙草。
1.1.3 病理 當(dāng)葉酸鹽缺乏時(shí),導(dǎo)致甲基四氫葉酸鹽下降,同型半胱氨酸因不被使用而積蓄過(guò)多,S-腺苷-L-蛋氨酸合成下降,導(dǎo)致5-HT、DA和 NE 合成不足[1],致抑郁。
1.1.4 指標(biāo) 葉酸缺乏導(dǎo)致同型半胱氨酸積蓄,同型半胱氨酸血濃度比葉酸血濃度更好地反映葉酸缺乏。Kelly研究表明,70%的抑郁癥病人甲叉四氫葉酸還原酶C677T多態(tài)性陽(yáng)性,該多態(tài)性降低酶活性,使葉酸鹽不能聯(lián)合同型半胱氫酸轉(zhuǎn)化為蛋氨酸,從而增加同型半胱氨酸血濃度[1]。
1.2 現(xiàn)象
1.2.1 流行病學(xué) 對(duì)芬蘭2682例中年男性的研究發(fā)現(xiàn),含葉酸鹽的食物攝入最少者比攝入最多者抑郁癥狀率高57%。美國(guó)一項(xiàng)研究檢查近3000名15~39歲的人群,發(fā)現(xiàn)符合重性抑郁癥終生診斷標(biāo)準(zhǔn)者比不符合者的血清和紅細(xì)胞葉酸濃度顯著為低,但可能是抑郁癥的結(jié)果,而不是原因[1]。
1.2.2 降低療效 ①降低抗抑郁藥單一治療的有效率:Fava等發(fā)現(xiàn),189例抑郁癥病人服氟西汀8周,葉酸不足者抗抑郁無(wú)效的機(jī)率是葉酸正常者的2.2倍;②降低抗抑郁藥強(qiáng)化治療的有效率:將氟西汀20mg/d治療8周無(wú)效者分為三組,第一組氟西汀增至40~60mg/d,第二組氟西汀20mg/d+去甲丙咪嗪 25~50mg/d,第三組氟西汀20mg/d+碳酸鋰300~600mg/d,三組葉酸不足者的有效率比葉酸正常者的顯著為低(7%:45%);③延遲抗抑郁藥起效:Papakostas等研究發(fā)現(xiàn),葉酸不足的病人服氟西汀比葉酸正常的起效時(shí)間遲1.5 周[1]。
1.2.3 增加復(fù)燃 Papakostas等研究發(fā)現(xiàn),在氟西汀持續(xù)治療期間,葉酸不足與抑郁復(fù)燃率的增加顯著關(guān)聯(lián)(P=0.04)[1]。
補(bǔ)充甲基四氫葉酸鹽或S-腺苷-L-蛋氨酸,可增加 DA、5-HT和 NE 合成,能抗抑郁[1]。因?yàn)槿~酸鹽是體內(nèi)的天然物質(zhì),故耐受良好。不過(guò),一些研究指出,癌癥病人應(yīng)避免服葉酸鹽[2]。2.1 老年抑郁 Guaraldi等給20例老年抑郁癥病人開(kāi)放標(biāo)簽單服甲基四氫葉酸鹽50mg/d,治療6周發(fā)現(xiàn),21項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(HAMD-21)總分顯著下降(P <0.0001),且無(wú)不良事件[2]。
2.2 伴酒精依賴(lài)的抑郁癥 DiPalma等發(fā)現(xiàn),36例伴酒精依賴(lài)的抑郁癥病人(酒依賴(lài)可能引起葉酸鹽不足)單服甲基四氫葉酸鹽90mg/d,治療4周發(fā)現(xiàn),HAMD-21總分顯著下降(P <0.01),且無(wú)不良反應(yīng)[2]。
2.3 伴癡呆的抑郁癥 Passeri等多中心雙盲研究給96例伴癡呆的抑郁癥病人單服甲基四氫葉酸鹽50mg/d,治療8周發(fā)現(xiàn),HAMD總分顯著下降(P<0.05),其抗抑郁功效與曲唑酮100mg/d相等,甲基四氫葉酸鹽還顯著改善立即回憶(P<0.05),而曲唑酮?jiǎng)t無(wú)改善。
3.1 葉酸 Coppen和ailey給服氟西汀20mg/d的重性抑郁癥病人隨機(jī)添加葉酸0.5mg/d(n=62)或安慰劑(n=65),結(jié)果輔助葉酸組比輔助安慰劑組的抗抑郁效果好,不良事件少。當(dāng)男女分開(kāi)分析時(shí),只有女性服葉酸強(qiáng)化改善的較多,并降低血漿同型半胱氨酸水平,而男性服葉酸0.5mg/d無(wú)效,不降低同型半胱氨酸水平,給男性葉酸增量或使用甲基四氫葉酸鹽可能有效。
3.2 甲基四氫葉酸鹽 Godfrey等給葉酸不足的重性抑郁癥病人(n=42)添加甲基四氫葉酸鹽15mg/d強(qiáng)化,比添加安慰劑組的更多改善癥狀[2]。
3.3 甲酰四氫葉酸 22例抑郁癥病人服抗抑郁藥至少4周,僅部分有效或無(wú)效,這些病人的基線(xiàn)葉酸不缺乏。Alpert等(2002)添加甲酰四氫葉酸15~30mg/d強(qiáng)化,8周后抑郁癥狀顯著減少,盡管緩解率僅19%。
3.4 有效亞組 抗抑郁藥添加葉酸鹽,下列三組抑郁癥病人更可能有效:①紅細(xì)胞葉酸水平低的抑郁癥病人;②葉酸水平低且共患其他疾病的抑郁癥病人,幾種內(nèi)科疾病或其治療可降低葉酸水平,如卒中、冠心病、心血管疾病、糖尿病和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,隨著共患疾病種類(lèi)的增加,抗抑郁藥有效率下降;③伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)葉酸缺乏的疾病,血漿或紅細(xì)胞葉酸鹽水平不能準(zhǔn)確反映CNS葉酸水平[2]。
3.5 強(qiáng)化鋰治療 75例雙相和單相抑郁病人用鋰治療已有效,基線(xiàn)葉酸鹽水平不足,添加葉酸0.2mg/d強(qiáng)化治療1年,到1年時(shí)葉酸鹽水平較高(≥13μg/L)的病人情感病態(tài)減少40%,表明葉酸鹽可能減少殘余癥狀[2]。
1 Mischoulon D,Raab MF.The role of folate in depression and dementia[J].J Clin Psychiatry.2007,68(Suppl 10):28 ~33.
2 Fava M.Augmenting antidepressants with folate:a clinical perspective[J].J Clin Psychiatry,2007,68(Suppl 10):4 ~7.
R749.4
A
1007-3256(2012)04-0240-02
210029 南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院
(收稿:2011-09-23)