汪春運

葉酸治療抑郁癥

汪春運

葉酸也稱葉酸鹽、維生素Bc或維生素B9，是一種水溶性B簇維生素，存在于菠菜、橘子汁、酵母和小扁豆中。有六種形式:葉酸鹽、亞葉酸、甲酰四氫葉酸、四氫葉酸酯、甲叉四氫葉酸和甲基四氫葉酸鹽，后者又稱甲基葉酸鹽，是一種可用的葉酸形式，能穿越血腦屏障進入腦脊液［1］。

1 葉酸缺乏致抑郁癥

1.1 基礎(chǔ)

1.1.1 生理 甲叉四氫葉酸還原酶使葉酸轉(zhuǎn)化為甲基四氫葉酸鹽，后者聯(lián)合同型半胱氨酸，轉(zhuǎn)化為蛋氨酸，最終合成S－腺苷－L－蛋氨酸，作為甲基供體起作用，參與腦多巴胺(DA)、5－羥色胺(5－HT)和去甲腎上腺素(NE)合成，甲基四氫葉酸鹽還促進四氫生物蝶呤合成，參與DA、5－HT和NE合成。

1.1.2 病因 葉酸缺乏有四種原因。一是攝入不足，包括食物的葉酸含量不足和吸收不良，吸收不良性疾病包括萎縮性胃炎、空腸疾病或短腸綜合征;二是轉(zhuǎn)運缺陷，阻止葉酸運入細胞膜;三是代謝障礙，如甲叉四氫葉酸還原酶活性下降，導(dǎo)致機體得不到甲叉四氫葉酸鹽［1］;四是消耗過多，包括生理、病理和藥理性消耗過多，生理性消耗過多包括妊娠和情感應(yīng)激，病理性消耗過多包括氧化應(yīng)激(如白血病)和體內(nèi)細菌過度消耗葉酸，藥理性消耗過多包括口服避孕藥、抗抽搐藥、酒精和煙草。

1.1.3 病理 當(dāng)葉酸鹽缺乏時，導(dǎo)致甲基四氫葉酸鹽下降，同型半胱氨酸因不被使用而積蓄過多，S－腺苷－L－蛋氨酸合成下降，導(dǎo)致5－HT、DA和 NE 合成不足［1］，致抑郁。

1.1.4 指標(biāo) 葉酸缺乏導(dǎo)致同型半胱氨酸積蓄，同型半胱氨酸血濃度比葉酸血濃度更好地反映葉酸缺乏。Kelly研究表明，70%的抑郁癥病人甲叉四氫葉酸還原酶C677T多態(tài)性陽性，該多態(tài)性降低酶活性，使葉酸鹽不能聯(lián)合同型半胱氫酸轉(zhuǎn)化為蛋氨酸，從而增加同型半胱氨酸血濃度［1］。

1.2 現(xiàn)象

1.2.1 流行病學(xué) 對芬蘭2682例中年男性的研究發(fā)現(xiàn)，含葉酸鹽的食物攝入最少者比攝入最多者抑郁癥狀率高57%。美國一項研究檢查近3000名15～39歲的人群，發(fā)現(xiàn)符合重性抑郁癥終生診斷標(biāo)準(zhǔn)者比不符合者的血清和紅細胞葉酸濃度顯著為低，但可能是抑郁癥的結(jié)果，而不是原因［1］。

1.2.2 降低療效 ①降低抗抑郁藥單一治療的有效率:Fava等發(fā)現(xiàn)，189例抑郁癥病人服氟西汀8周，葉酸不足者抗抑郁無效的機率是葉酸正常者的2.2倍;②降低抗抑郁藥強化治療的有效率:將氟西汀20mg/d治療8周無效者分為三組，第一組氟西汀增至40～60mg/d，第二組氟西汀20mg/d+去甲丙咪嗪 25～50mg/d，第三組氟西汀20mg/d+碳酸鋰300～600mg/d，三組葉酸不足者的有效率比葉酸正常者的顯著為低(7%:45%);③延遲抗抑郁藥起效:Papakostas等研究發(fā)現(xiàn)，葉酸不足的病人服氟西汀比葉酸正常的起效時間遲1.5 周［1］。

1.2.3 增加復(fù)燃 Papakostas等研究發(fā)現(xiàn)，在氟西汀持續(xù)治療期間，葉酸不足與抑郁復(fù)燃率的增加顯著關(guān)聯(lián)(P=0.04)［1］。

2 葉酸鹽單一治療抑郁癥

補充甲基四氫葉酸鹽或S－腺苷－L－蛋氨酸，可增加 DA、5－HT和 NE 合成，能抗抑郁［1］。因為葉酸鹽是體內(nèi)的天然物質(zhì)，故耐受良好。不過，一些研究指出，癌癥病人應(yīng)避免服葉酸鹽［2］。2.1 老年抑郁 Guaraldi等給20例老年抑郁癥病人開放標(biāo)簽單服甲基四氫葉酸鹽50mg/d，治療6周發(fā)現(xiàn)，21項漢密爾頓抑郁量表(HAMD－21)總分顯著下降(P ＜0.0001)，且無不良事件［2］。

2.2 伴酒精依賴的抑郁癥 DiPalma等發(fā)現(xiàn)，36例伴酒精依賴的抑郁癥病人(酒依賴可能引起葉酸鹽不足)單服甲基四氫葉酸鹽90mg/d，治療4周發(fā)現(xiàn)，HAMD－21總分顯著下降(P ＜0.01)，且無不良反應(yīng)［2］。

2.3 伴癡呆的抑郁癥 Passeri等多中心雙盲研究給96例伴癡呆的抑郁癥病人單服甲基四氫葉酸鹽50mg/d，治療8周發(fā)現(xiàn)，HAMD總分顯著下降(P＜0.05)，其抗抑郁功效與曲唑酮100mg/d相等，甲基四氫葉酸鹽還顯著改善立即回憶(P＜0.05)，而曲唑酮則無改善。

3 葉酸鹽強化治療抑郁癥

3.1 葉酸 Coppen和ailey給服氟西汀20mg/d的重性抑郁癥病人隨機添加葉酸0.5mg/d(n=62)或安慰劑(n=65)，結(jié)果輔助葉酸組比輔助安慰劑組的抗抑郁效果好，不良事件少。當(dāng)男女分開分析時，只有女性服葉酸強化改善的較多，并降低血漿同型半胱氨酸水平，而男性服葉酸0.5mg/d無效，不降低同型半胱氨酸水平，給男性葉酸增量或使用甲基四氫葉酸鹽可能有效。

3.2 甲基四氫葉酸鹽 Godfrey等給葉酸不足的重性抑郁癥病人(n=42)添加甲基四氫葉酸鹽15mg/d強化，比添加安慰劑組的更多改善癥狀［2］。

3.3 甲酰四氫葉酸 22例抑郁癥病人服抗抑郁藥至少4周，僅部分有效或無效，這些病人的基線葉酸不缺乏。Alpert等(2002)添加甲酰四氫葉酸15～30mg/d強化，8周后抑郁癥狀顯著減少，盡管緩解率僅19%。

3.4 有效亞組 抗抑郁藥添加葉酸鹽，下列三組抑郁癥病人更可能有效:①紅細胞葉酸水平低的抑郁癥病人;②葉酸水平低且共患其他疾病的抑郁癥病人，幾種內(nèi)科疾病或其治療可降低葉酸水平，如卒中、冠心病、心血管疾病、糖尿病和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，隨著共患疾病種類的增加，抗抑郁藥有效率下降;③伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)葉酸缺乏的疾病，血漿或紅細胞葉酸鹽水平不能準(zhǔn)確反映CNS葉酸水平［2］。

3.5 強化鋰治療 75例雙相和單相抑郁病人用鋰治療已有效，基線葉酸鹽水平不足，添加葉酸0.2mg/d強化治療1年，到1年時葉酸鹽水平較高(≥13μg/L)的病人情感病態(tài)減少40%，表明葉酸鹽可能減少殘余癥狀［2］。

1 Mischoulon D，Raab MF.The role of folate in depression and dementia［J］.J Clin Psychiatry.2007，68(Suppl 10):28 ～33.

2 Fava M.Augmenting antidepressants with folate:a clinical perspective［J］.J Clin Psychiatry，2007，68(Suppl 10):4 ～7.

R749.4

A

1007-3256(2012)04-0240-02

210029 南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院

(收稿:2011－09－23)