蔡云婷 綜述，李 梅 審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 400014）

進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良（progressive muscular dystrophy，PMD）是一組原發(fā)性肌肉的遺傳性病變，臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性肌力減退和肌肉萎縮。臨床上有很多分型，多見于Duchenne型（Duchenne muscular dystrophy，DMD）及Becker型（Becker muscular dystrophy，BMD）兩類，DMD是臨床上最常見的性聯(lián)X遺傳性疾病[1]，患者在學(xué)齡前期即出現(xiàn)進(jìn)行性的肌肉無力，到了青春期即必須借助輪椅才能行走，而成年后不久便死于心臟和呼吸衰竭[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，DMD在新出生男嬰中發(fā)生率為1／3 500[3－4]，而BMD為1／30 000[5]。盡管目前對其臨床表現(xiàn)、疾病進(jìn)展及嚴(yán)重性已有充分認(rèn)識(shí)，但不同個(gè)體之間運(yùn)動(dòng)、呼吸及心肌受累程度不一，且有研究表明，部分DMD患者腦功能也有不同程度受損[6－7]。1984年有研究發(fā)現(xiàn)，X－連鎖鼠肌肉萎縮癥（X－linked muscular dystrophy，MDX）基因與人DMD基因同源，這為人類DMD位點(diǎn)基因產(chǎn)物的確定提供了一把鑰匙[8]。

1 發(fā)病機(jī)制

DMD是由于X性染色體上的抗肌萎縮基因的缺失或者突變所引起[9－10]。有研究表明，65%的DMD和85%的BMD患者都有抗肌萎縮基因的缺失[1]。

抗肌萎縮基因即DMD基因位于Xp21，長約2 300 kb，內(nèi)含8個(gè)SfiI切點(diǎn)，2個(gè)啟動(dòng)子，cDNA（DMD核心基因）長14 kb，含有79個(gè)外顯子，散在分布在基因全長范圍內(nèi)，內(nèi)含子最長160～180 kb，DMD基因的缺失部位與臨床表型之間有一定關(guān)系，據(jù)統(tǒng)計(jì)已經(jīng)在文獻(xiàn)上發(fā)表的258例累及50和51號(hào)外顯子的整碼和移碼缺失病例中，除3例是BMD外，其余98.8%全部是DMD。因此，凡累及50和51號(hào)外顯子的PMD缺失，大約99%為DMD，故可以根據(jù)DMD基因缺失部位來推測表型，判斷疾病的預(yù)后[8]。另有文獻(xiàn)報(bào)道提出：DMD基因的缺失主要發(fā)生于第45和54外顯子之間，而外顯子的復(fù)制常發(fā)生在5′端[11]。

抗肌萎縮蛋白為抗肌萎縮基因的代謝產(chǎn)物，它是一個(gè)棒狀結(jié)構(gòu)的細(xì)胞骨架蛋白，全長為3 685個(gè)氨基酸，相對分子質(zhì)量為4.27×105[8]，免疫組化和免疫電鏡分析表明，肌萎縮蛋白分布于正常骨骼肌和心肌細(xì)胞的胞質(zhì)面，并且主要集中于Z帶，在終板域更為密集[12]。其氨基端與肌動(dòng)蛋白聯(lián)系，羧基端與糖蛋白復(fù)合物聯(lián)系，并聚成一同源四聚體[8]。該復(fù)合體結(jié)構(gòu)稱之為肌萎縮蛋白－糖蛋白復(fù)合體（dystrophin－glycoprotein complex，DGC）[2]。DGC含4個(gè)糖清蛋白（DAG）和2個(gè)25、59 kd蛋白質(zhì)（DAPs），是亞肌膜骨架與細(xì)胞外基質(zhì)間的跨膜橋梁，被認(rèn)為是橫紋肌中惟一對肌漿膜起結(jié)構(gòu)支撐作用的結(jié)構(gòu)。DGC可能與信息傳遞、細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的調(diào)節(jié)等細(xì)胞生物功能有關(guān)[12]。DGC通過肌動(dòng)蛋白（actin）與細(xì)胞膜板層蛋白（laminin）在細(xì)胞骨架與細(xì)胞外基質(zhì)間形成連接，從而保護(hù)肌纖維在收縮時(shí)免受損傷[13－14]，而這一膜復(fù)合物在DMD患者明顯減少，可能是由于缺乏抗萎縮蛋白，糖蛋白變得不穩(wěn)定而降解所致[8]。

衛(wèi)星細(xì)胞是出生后肌組織中惟一的一類具有分裂能力的肌源性細(xì)胞，能融入已形成的肌纖維中參與肌肉的正常發(fā)育，還能在肌肉受損時(shí)參與其修復(fù)過程。但由于其數(shù)目及分裂能力有限，嚴(yán)重肌損傷的修復(fù)往往是不完全的[12]，在DMD的發(fā)病過程中占有一定的角色[15]。

2 臨床特點(diǎn)

本病常有家族史，患兒獨(dú)立行走時(shí)間延遲，易跌倒，行走時(shí)左右搖擺，如“鴨形”步態(tài)，腓腸肌假性肥大，肩帶肌肉萎縮后，舉臂時(shí)肩胛骨內(nèi)側(cè)遠(yuǎn)離胸壁，形成“翼狀肩”、“游離肩”；患者從仰臥位起立時(shí)必須先翻身呈俯臥，先以雙手撐地或跪地，再雙手撐脛前、膝、大腿前方才能使軀干伸直達(dá)直立位，稱之為Gower′s征，此外還可以有智力低下、深反射減弱或消失等表現(xiàn)[16－17]。輔助檢查可見血清磷酸肌酸激 酶（creatine kinase，CK）升高明顯，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶／天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST／glutamic－oxaloacetic transaminase，GOT）、谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶／丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine amiotransferase，ALT／glutamic－pyruvic transaminase，GPT）、乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）及同工酶、α－羥丁酸脫氫酶（α－h(huán)ydroxybutyrate dehydrogenase，α－HBDH）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymez，CKMB）均有不同程度的升高[18]。

肌電圖呈典型的肌源性改變表現(xiàn)，可幫助鑒別肌源性或神經(jīng)源性肌無力及肌萎縮，神經(jīng)傳導(dǎo)速度提示周圍神經(jīng)傳導(dǎo)正常[8，16]。

肌肉活檢配合特異染色可見肌源性損害，在鑒別原發(fā)性肌病和其他疾病時(shí)有重要價(jià)值[8，16]。基因檢測可見DMD基因外顯子可有缺失[8，18]。心電圖也會(huì)有異常改變[8，18]。

3 病理改變

盡管PMD不同的類型臨床表現(xiàn)不同，但它們的病理改變卻基本相同。最早出現(xiàn)的病理改變是肌纖維膜缺失，之后由于肌膜缺失導(dǎo)致細(xì)胞外的Ca2＋內(nèi)流，激活內(nèi)源性蛋白酶，引起肌纖維Z帶溶解，這可能是肌肉分解的第一步。隨后，肌細(xì)胞數(shù)目減少，肌纖維大小不均，肌核腫脹、數(shù)目增多，這是對肌纖維損傷的再生反應(yīng)。數(shù)年后這一反應(yīng)更劇烈，肌纖維增大、分叉、透明樣變或萎縮。隨著疾病的進(jìn)一步發(fā)展，膠原和脂肪細(xì)胞在肌纖維間累積，這是導(dǎo)致肌肉假性肥大的部分原因[8]。

有研究利用透射電鏡觀察1例PMD患兒的腓腸肌組織，結(jié)果顯示萎縮與正常的肌纖維混合存在，肌原纖維斷裂，肌原纖維結(jié)構(gòu)模糊，雖然臘滴聚集和間質(zhì)纖維化或脂質(zhì)化等形態(tài)學(xué)改變并無特異性，但卻佐證了PMD的發(fā)展是一漸進(jìn)的過程，即首先出現(xiàn)肌纖維萎縮，繼而變性或甚至壞死，最終壞死的肌纖維被纖維組織及脂肪組織所取代[19]。

DMD的典型病理特點(diǎn)包括肌纖維的壞死、變性、纖維化、炎性吞噬細(xì)胞及T細(xì)胞浸潤。同時(shí)，肌營養(yǎng)不良肌肉組織會(huì)異常表達(dá)某些基因，比如廣泛下調(diào)某些代謝產(chǎn)物的基因，增加與生長和分化有關(guān)的基因表達(dá)如胰島素樣生長因子2（insulinlike growth factor－2，IGF－2）、k基因結(jié)合核因（nuclear factor－kgene binding，NF－kB）、過度表達(dá)胞外基質(zhì)、蛋白質(zhì)水解、炎癥、吞噬細(xì)胞活動(dòng)基因[20]。

4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

血清CK顯著增高是診斷本病重要依據(jù)，再結(jié)合男性患病、腓腸肌假性肥大等典型臨床表現(xiàn)診斷大多不困難。個(gè)別診斷困難者，可考慮做肌電圖或肌肉活檢協(xié)助診斷。確診必須要進(jìn)行DNA遺傳學(xué)診斷[16]。故血清CK、肌電圖及肌活檢是重要的輔助診斷指標(biāo)，對于肌電圖有神經(jīng)源性損害和肌活檢病理檢查有炎癥細(xì)胞浸潤者，應(yīng)進(jìn)行基因檢測和（或）抗肌萎縮蛋白檢測[14]。

5 糖皮質(zhì)激素治療PMD

越來越多的臨床研究已經(jīng)證明了糖皮質(zhì)激素對DMD患者有治療意義[21－23]，但具體的作用機(jī)制尚不明確[24]。于是近些年來研究者們進(jìn)行著各種各樣的實(shí)驗(yàn)去探明其有效的作用機(jī)制。

有研究指出，DMD患者的肌肉活檢提示有典型的PMD的改變，比如炎癥和纖維化，所以，如果改善肌肉組織的炎癥和纖維化可以對提高DMD患者的肌肉功能和臨床表現(xiàn)產(chǎn)生重要的治療意義[9]。而糖皮質(zhì)激素的抗炎作用可與之對抗而產(chǎn)生治療作用[15]。

肌營養(yǎng)不良肌肉的肌纖維的退化被內(nèi)源性的炎癥反應(yīng)所加重，其中NF－kB起到重要作用[25－26]。糖皮質(zhì)激素進(jìn)入細(xì)胞膜后與細(xì)胞內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，再與細(xì)胞核特異性DNA位點(diǎn)相結(jié)合，從而啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，相應(yīng)地引起轉(zhuǎn)錄增加或減少，改變介質(zhì)相關(guān)蛋白的水平，進(jìn)而對炎癥反應(yīng)所必需的細(xì)胞和分子產(chǎn)生影響而發(fā)揮抗炎作用。此外，通過抑制轉(zhuǎn)錄因子NF－k B等降低它們對多種促炎性細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄的上調(diào)作用，進(jìn)而減少促炎性細(xì)胞因子的合成。同時(shí)，通過抑制轉(zhuǎn)錄因子NF－k B的活性及其他機(jī)制還可起到免疫抑制的作用[26]。

為了探明糖皮質(zhì)激素對DMD有益的機(jī)制，2000年Fukudome等[27]用傳統(tǒng)微電極方法在mdx小鼠（患有X－連鎖鼠肌肉萎縮癥的小鼠）上測試了短時(shí)程使用潑尼松對肌肉神經(jīng)所帶來的效益。雖然mdx小鼠的嚴(yán)重性不及DMD患者，但mdx小鼠和患者的肌營養(yǎng)不良的相似之處證實(shí)了mdx小鼠是研究肌營養(yǎng)不良的病理生理的模型，也是檢測基因、細(xì)胞、藥物等對本病的治療效果的模型。神經(jīng)肌肉接頭處的微小終板電位（miniature end－plate potential，MEPP）可導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭的超微結(jié)構(gòu)的改變，能通過提高微終板電極電量從而穩(wěn)定神經(jīng)肌肉傳遞的安全范圍[15]。他們將從mdx小鼠身上取下來的膈神經(jīng)、膈肌分別浸浴于高濃度（56μmol／L）和低濃度（2.8 μmol／L）的潑尼松里，其余條件一致，通過一些參數(shù)證明了高劑量的潑尼松能夠顯著抑制神經(jīng)肌肉的傳遞，而低劑量者雖不能大幅度提高終板電位的量子容量，但可以通過促進(jìn)代償反應(yīng)來穩(wěn)定神經(jīng)肌肉傳遞的安全范圍。其中的代償反應(yīng)是指：經(jīng)電生理的研究證實(shí)，相對于正常小鼠而言，mdx小鼠的MEPP的振幅是減低的，由此伴隨著終板電位的量子容量增加被認(rèn)為是作為補(bǔ)償MEPP振幅降低的代償反應(yīng)，從而穩(wěn)定神經(jīng)肌肉傳遞的安全范圍。由此可推斷短時(shí)程低劑量使用潑尼松對DMD患者有一定的治療作用[27]。

2004年，Hughes等[28]提出糖皮質(zhì)激素可通過鈣調(diào)磷酸酶／活化T細(xì)胞的核因子（nuclear factor of activated T－cells，NF－AT）途徑減輕肌營養(yǎng)不良的肌纖維的病理過程。肌萎縮蛋白與鈣調(diào)磷酸酶（一種鈣依賴激活酶的調(diào)節(jié)劑）和肌纖維的收縮性之間相互作用。肌萎縮蛋白缺陷的肌纖維膜的不穩(wěn)定性能導(dǎo)致肌纖維的鈣離子內(nèi)流增加，增高的鈣離子水平可激活鈣依賴蛋白酶，從而導(dǎo)致肌肉壞死[29]。NF－ATc1是一種c－Jun氨基末端激酶（c－Jun N－terminal kinase 1，JNK1）的靶向蛋白，它的靶向磷酸化由JNK1的激活所致，從而引起重要的橫紋肌轉(zhuǎn)錄因子的核輸出，同時(shí)伴隨著恰當(dāng)?shù)陌谢蚣せ?。因此，用一個(gè)JNK1特異性的腳手架蛋白將JNK1受體激酶封鎖，可迅速減緩肌營養(yǎng)不良的進(jìn)展中肌纖維完整性的缺失。所以，如果可以在此途徑上用藥就可以治療或減緩肌營養(yǎng)不良肌纖維的顯型[30]。

存在于骨骼肌纖維中的抗肌萎縮蛋白的同源類似物utrophin，與抗肌萎縮蛋白基因在骨骼肌的結(jié)構(gòu)和生理上有著共同的功能，也能有效改善肌營養(yǎng)不良病變[7，14]。utrophin蛋白，存在于成人的神經(jīng)肌肉接頭和肌腱的連接中，也存在于mdx小鼠的骨骼肌中[2]，它和抗肌萎縮蛋白都是重要的細(xì)胞骨架蛋白，能防止異常收縮誘導(dǎo)的損傷，而潑尼松能夠提高正常人和DMD患者的抗肌萎縮蛋白和utrophin蛋白的表達(dá)[3]。

糖皮質(zhì)激素能通過誘導(dǎo)改變肌營養(yǎng)不良的肌纖維的超微結(jié)構(gòu)而帶來形態(tài)學(xué)改變，它能減少樹突細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的數(shù)量并增加衛(wèi)星細(xì)胞的數(shù)量來發(fā)揮作用，從而增加肌肉的強(qiáng)度，延緩疾病的進(jìn)展[31]。

有研究者對14例使用糖皮質(zhì)激素治療的DMD患兒（包括兒童和青少年）和20例未使用者進(jìn)行研究，將他們的血液標(biāo)本進(jìn)行基因檢測提出，糖皮質(zhì)激素對DMD患兒某些基因的表達(dá)有影響，從而對某些生物合成或者代謝途徑產(chǎn)生影響，最終產(chǎn)生有效的治療效果（當(dāng)然同時(shí)也存在激素的一些不良反應(yīng)）[24]。后來有人研究指出潑尼松可能對控制纖維化、炎癥、肌生成和萎縮的基因的表達(dá)有影響[32]。

6 展 望

盡管糖皮質(zhì)激素治療PMD的具體機(jī)制尚不明確[3]，也存在使用激素后所帶來的輕微的不良反應(yīng)[33]，但有研究證明，其總體治療效果是肯定的[34－36]。雖然糖皮質(zhì)激素只能延緩PMD的進(jìn)展[21]，但不能逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)程，可在潑尼松治療的DMD患者身上，肌肉強(qiáng)度和臨床表現(xiàn)等方面的好轉(zhuǎn)（比如延遲肺臟和心臟癥狀的出現(xiàn)時(shí)間）是有重要功能意義的[3，34]。對于糖皮質(zhì)激素對PMD的治療機(jī)制，研究者們各執(zhí)己見，眾說紛紜，可能上述所有機(jī)制均存在，也可能只存在某個(gè)主要機(jī)制而其他機(jī)制都是由其所引發(fā)的，但不管怎樣，對于糖皮質(zhì)激素對PMD的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

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