單波兒 任玉蘭 孫建民 涂小予 蔣朝霞 居杏珠 臧榮余 王華英

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，△病理科，▲放射診斷科，

復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

子宮內(nèi)膜癌是最常見(jiàn)的女性生殖道惡性腫瘤之一，多見(jiàn)于絕經(jīng)后女性，其中絕經(jīng)前女性占20%～25%，而40歲以下的女性占3%～14%［1-4］。早期子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式為分期手術(shù)(全子宮雙附件切除＋盆腔淋巴結(jié)清掃＋腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃＋腹腔洗液/腹水細(xì)胞學(xué)檢查)，雖然療效顯著(IaG1子宮內(nèi)膜樣腺癌術(shù)后5年生存率可達(dá)93.4%)，但是這些患者同時(shí)永久喪失了生育功能。年輕子宮內(nèi)膜癌患者經(jīng)常伴有肥胖、多囊卵巢綜合征、無(wú)排卵月經(jīng)周期、不孕等高雌激素暴露背景，病灶多表現(xiàn)為局灶性、高分化、無(wú)或僅有淺肌層浸潤(rùn)，孕激素受體通常為陽(yáng)性，這為孕激素治療提供可能。

早在上個(gè)世紀(jì)60年代就有孕激素治療晚期或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌的報(bào)道［5］，此后不斷有孕激素治療高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌和(或)子宮內(nèi)膜不典型增生的病例報(bào)道以及回顧性分析［6-7］，這些研究結(jié)果表明，對(duì)于尚未生育而要求保留生育功能的年輕子宮內(nèi)膜癌患者，孕激素治療可能是有效且安全的。近年來(lái)的6項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果進(jìn)一步肯定了孕激素治療子宮內(nèi)膜不典型增生或早期高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌的可行性［7-13］。

但是這部分患者的治療現(xiàn)在尚未形成規(guī)范，治療前評(píng)估篩選、孕激素合適的治療劑量、療程、療效評(píng)估時(shí)間以及評(píng)估方法、妊娠時(shí)機(jī)、隨訪方案等均尚未達(dá)成共識(shí)。本研究為一項(xiàng)單臂、開放性、前瞻性研究，旨在評(píng)估醋酸甲地孕酮(160 mg/d)治療早期高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌和(或)子宮內(nèi)膜復(fù)雜性不典型增生過(guò)長(zhǎng)的可行性、安全性，并進(jìn)一步探討合適的受試者篩選、療效評(píng)估以及隨訪方案。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

本研究的對(duì)象為復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院自2006年1月至今收治的40歲以下經(jīng)病理診斷證實(shí)為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌和(或)子宮內(nèi)膜復(fù)雜性不典型增生，且有強(qiáng)烈保留生育功能愿望并簽署知情同意書的初治患者。本課題經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，計(jì)劃入組20例患者。

20例患者的中位年齡30歲(20～36歲)，中位體重指數(shù)為23.2(BMI：17.4～37.9)；8例患者未婚或離異，另12例患者已婚；1例患者已經(jīng)生育，另19例患者均未曾孕育，其中6例(30%)患者有不孕癥病史；1例患者有糖尿病史；5例患者有多囊卵巢綜合征病史。14 例患者宮腔鏡下清宮術(shù)病理證實(shí)為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌，其中5例合并子宮內(nèi)膜不典型增生過(guò)長(zhǎng)；另6例患者宮腔鏡下清宮術(shù)病理證實(shí)為子宮內(nèi)膜不典型增生。

1.2 治療前評(píng)估

治療前2周內(nèi)行盆腹腔MRI排除肌層浸潤(rùn)、宮頸受累以及子宮外轉(zhuǎn)移；行血清CA125水平檢測(cè)并排除血清CA125>20 Um/L的患者；未行宮腔鏡檢查患者治療前行麻醉下宮腔鏡檢查，明確有無(wú)殘留腫瘤以及病灶位置、大小以利于后期評(píng)估，并盡可能清除殘留病灶；清宮刮出組織由本院2位婦科腫瘤病理專家診斷明確并排除淋巴血管間隙浸潤(rùn)患者；免疫組化檢測(cè)受試者腫瘤組織雌孕激素受體表達(dá)并排除孕激素受體陰性患者；排除有其他腫瘤病史(皮膚基底細(xì)胞癌除外)、肝腎功能以及凝血功能異常、有精神病史的患者；必要時(shí)可行腹腔鏡檢查排除子宮外轉(zhuǎn)移灶，特別是及時(shí)發(fā)現(xiàn)同期原發(fā)卵巢腫瘤可能。受試者充分知情該治療方式是非標(biāo)準(zhǔn)治療方案以及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，愿意密切隨訪。

1.3 治療方案

餐后半小時(shí)口服醋酸甲地孕酮160 mg/d，連續(xù)使用12周后行腫瘤評(píng)估，完全緩解(complete response，CR)和疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)的患者，繼續(xù)使用醋酸甲地孕酮160 mg/d口服，12周后再次評(píng)估治療效果。連續(xù)2次腫瘤評(píng)估為CR的患者可停藥進(jìn)入隨訪以及準(zhǔn)備妊娠階段。連續(xù)2次腫瘤評(píng)估為SD或腫瘤進(jìn)展(progressive disease，PD)患者行手術(shù)治療。連續(xù)2次腫瘤評(píng)估為部分緩解(partial response，PR)患者，可繼續(xù)用藥12周后再行腫瘤評(píng)估或直接改行根治性手術(shù)。對(duì)于用藥期間有陰道不規(guī)則出血或PR、SD的患者，下個(gè)周期用藥劑量增加25%。

1.4 治療中評(píng)估

治療開始后每4周隨訪1次，進(jìn)行詳細(xì)的病史詢問(wèn)(特別是服藥期間有無(wú)陰道出血)、體格檢查，復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、血清CA125，B超監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚度。在治療的第12周和24周，再次行盆腹腔增強(qiáng)MRI檢查以及宮腔鏡檢查+刮宮(+/-)病灶切除術(shù)。刮出組織行病理檢查明確有無(wú)子宮內(nèi)膜癌或不典型增生組織及是否存在蛻膜樣變。腫瘤評(píng)估結(jié)果定義：手術(shù)標(biāo)本中無(wú)癌組織或不典型增生過(guò)長(zhǎng)組織殘留為CR；殘留增生過(guò)長(zhǎng)內(nèi)膜，無(wú)不典型細(xì)胞殘留為PR；組織病理學(xué)和治療前相同為SD；不典型增生過(guò)長(zhǎng)患者出現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌病灶或高分化內(nèi)膜癌患者出現(xiàn)中低分化腫瘤病灶或影像學(xué)檢查提示出現(xiàn)子宮肌層浸潤(rùn)或子宮外轉(zhuǎn)移灶為PD。

1.5 治療后評(píng)估以及隨訪

治療結(jié)束后每隔3個(gè)月隨訪1次，進(jìn)行婦科檢查、血液學(xué)檢查以及盆腹腔影像學(xué)檢查(MRI或B超評(píng)估子宮內(nèi)膜情況)，每3～6個(gè)月進(jìn)行1次刮宮(病理提示陰性)直至妊娠，妊娠后行根治性手術(shù)。對(duì)于治療后CR而暫時(shí)無(wú)生育愿望的患者以及妊娠后拒絕手術(shù)治療的患者，行口服短效避孕藥維持治療，并每6個(gè)月進(jìn)行診刮評(píng)估。對(duì)于妊娠后拒絕手術(shù)治療的患者，產(chǎn)后初次月經(jīng)來(lái)潮后，需要下次行經(jīng)前進(jìn)行診刮評(píng)估，且需要終生密切隨訪。

2 結(jié) 果

所有受試者均按照研究方案進(jìn)行治療前評(píng)估，嚴(yán)格按照研究方案進(jìn)行治療(糖尿病患者或胰島素抵抗患者口服二甲雙胍)以及療效評(píng)估，其中1例患者接受了腹腔鏡手術(shù)，未發(fā)現(xiàn)子宮外病灶。1個(gè)療程后14例(70.0%)患者CR，子宮內(nèi)膜樣腺癌患者和子宮內(nèi)膜不典型增生患者各占9例和5例，另有1例子宮內(nèi)膜不典型增生患者SD，2例子宮內(nèi)膜樣腺癌患者PR，3例子宮內(nèi)膜樣腺癌患者為SD；2個(gè)療程后共計(jì)17例(85.0%)患者CR，6例子宮內(nèi)膜不典型增生者均為CR，2例原為PR的子宮內(nèi)膜樣腺癌患者第二次腫瘤評(píng)估為CR，3例子宮內(nèi)膜樣腺癌患者連續(xù)兩次腫瘤評(píng)估均為SD(2次清宮組織中均可見(jiàn)子宮內(nèi)膜癌組織)，2例接受手術(shù)治療，其中1例有淺肌層浸潤(rùn)；另1例患者拒絕手術(shù)，要求再繼續(xù)服用醋酸甲地孕酮320 mg/d，半年后清宮病理仍為子宮內(nèi)膜樣腺癌，患者要求停止治療隨訪，現(xiàn)帶瘤生存22個(gè)月。無(wú)患者在治療中腫瘤進(jìn)展。

初次治療結(jié)束后中位隨訪26個(gè)月(9～60個(gè)月)，所有患者均存活。1例(16.7%)原病理證實(shí)為不典型增生患者在治療結(jié)束后9個(gè)月復(fù)發(fā)接受手術(shù)治療，術(shù)后病理證實(shí)為子宮內(nèi)膜不典型增生。3例(27.3%)原病理為子宮內(nèi)膜樣腺癌患者分別在治療結(jié)束后10、12和24個(gè)月復(fù)發(fā)，2例復(fù)發(fā)病理仍為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌，行手術(shù)治療，未發(fā)現(xiàn)肌層浸潤(rùn)。另1例患者復(fù)發(fā)時(shí)診刮病理為子宮內(nèi)膜不典型增生，再次使用醋酸甲地孕酮治療后腫瘤評(píng)估為CR。

隨訪截止至2012年2月，2例成功妊娠，其中1例患者順產(chǎn)一健康女嬰。后者產(chǎn)后拒絕手術(shù)治療，定期隨訪未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。所有受試者在一個(gè)周期治療后體重均有所增加(4～10 kg)，予健康指導(dǎo)后體重增加得到控制。無(wú)血栓發(fā)生病例，無(wú)Ⅱ級(jí)以上肝功能受損病例。

3 討 論

雖然育齡期女性子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率不高，但是這部分患者往往有強(qiáng)烈的保留生育功能的愿望。Soliman等［14］報(bào)道，70%年輕子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)病時(shí)尚未生育。雖然孕激素用于治療子宮內(nèi)膜不典型增生以及早期高分化子宮內(nèi)膜癌已經(jīng)近半個(gè)世紀(jì)，但是用于評(píng)估該治療方法可行性、有效性、安全性的前瞻性研究結(jié)果卻不多，選擇合適的受試者依然是一大挑戰(zhàn)［7-13］。

Gunderson等［15］的系統(tǒng)綜述分析納入了2004—2011年間發(fā)表的45篇文獻(xiàn)，共391例子宮內(nèi)膜不典型增生或早期子宮內(nèi)膜癌患者(包括5項(xiàng)前瞻性研究)，最常用的藥物為醋酸甲羥孕酮(49%)、甲地孕酮(25%)、IUD(19%)；常用的劑量為醋酸甲羥孕酮 60～1 800 mg/d，醋酸甲地孕酮?jiǎng)┝?10～320 mg/d；共計(jì)314例(77.7%)患者孕激素治療有效，87例患者(22.2%)治療無(wú)反應(yīng)，CR的中位時(shí)間為6個(gè)月(1～18個(gè)月)；中位隨訪39個(gè)月后，208例(53.2%)的患者完全緩解，96例(24.6%)患者復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)時(shí)間24個(gè)月(4～72個(gè)月)；40%的患者治療期間每3個(gè)月進(jìn)行1次診刮或內(nèi)膜活檢。本研究是首個(gè)關(guān)于醋酸甲地孕酮(160 mg/d)治療子宮內(nèi)膜不典型增生或早期高分化子宮內(nèi)膜癌的Ⅱ期臨床研究。結(jié)果表明，該治療方案初治有效率(完全緩解)為85.0%(17/20)，略高于文獻(xiàn)報(bào)道；4例完全緩解患者隨訪中復(fù)發(fā)，35.0%(7/20)的患者治療無(wú)反應(yīng)或完全緩解后復(fù)發(fā)，略低于文獻(xiàn)報(bào)道，可能與本研究的篩選標(biāo)準(zhǔn)比較嚴(yán)格相關(guān)。

分析所有相關(guān)文獻(xiàn)可以發(fā)現(xiàn)，僅僅部分早期(局限于黏膜)、高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌患者適用孕激素保守治療。雖然有中分化或淺肌層浸潤(rùn)的子宮內(nèi)膜癌保守治療成功的案例［16-18］，但在更多的文獻(xiàn)報(bào)道中，孕激素治療失敗接受手術(shù)的患者，術(shù)后病理證實(shí)存在子宮肌層浸潤(rùn)或卵巢轉(zhuǎn)移或同期的卵巢和子宮內(nèi)膜雙原發(fā)癌［7-13］。Signorelli等［9］的研究中提到11例行保守治療的早期高分化子宮內(nèi)膜癌9例最后行手術(shù)治療，其中僅1例患者術(shù)后病理提示病灶局限于黏膜內(nèi)，且為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌。本研究3例治療失敗的患者中1例患者術(shù)后病理證實(shí)存在子宮淺肌層浸潤(rùn)。

與門診子宮內(nèi)膜活檢相比，刮宮術(shù)(dilatation and curettage，D&C)診斷子宮內(nèi)膜癌的準(zhǔn)確性明顯提高，但是本研究要求所有患者用藥前均行宮腔鏡檢查，因?yàn)橄啾容^而言，宮腔鏡下活檢或清宮術(shù)診斷子宮內(nèi)膜癌的準(zhǔn)確性更高(靈敏度86.4%，特異度為99.2%)［19］，同時(shí)可以明確病灶部位以利于以后的隨訪；而宮腔鏡下腫瘤病灶切除同樣可以起到減瘤效果，且有文獻(xiàn)報(bào)道僅僅行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜病灶切除治療早期子宮內(nèi)膜癌成功的案例［20-21］。值得注意的是，宮腔鏡檢查可能會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞腹腔內(nèi)播散的機(jī)會(huì)，但是腹水細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性對(duì)于子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的影響尚未有定論。因此，研究者認(rèn)為宮腔鏡檢查目前仍不失為早期子宮內(nèi)膜癌患者保守治療前評(píng)估宮腔狀況的可靠方法。

目前用于評(píng)估子宮肌層浸潤(rùn)以及子宮外轉(zhuǎn)移的影像學(xué)方法包括經(jīng)陰道超聲、盆腔CT或MRI檢查。Kim等［22］比較了上述3種檢查方法診斷子宮內(nèi)膜癌深肌層浸潤(rùn)的準(zhǔn)確率、靈敏度和特異度分別為69%、50%、81%，61%、40%、75%和89%、90%、88%，建議采用盆腔MRI評(píng)估子宮內(nèi)膜癌肌層浸潤(rùn)深度。本中心研究發(fā)現(xiàn)盆腔MRI判斷子宮肌層浸潤(rùn)深度的準(zhǔn)確性為70%，略低于文獻(xiàn)報(bào)道。而在本研究中，14例子宮內(nèi)膜癌患者盆腔增強(qiáng)MRI均未見(jiàn)肌層浸潤(rùn)，但3例治療失敗的患者中1例患者術(shù)后病理證實(shí)存在子宮淺肌層浸潤(rùn)。

絕經(jīng)后女性子宮內(nèi)膜癌同期合并卵巢癌的概率為2%～5%，但是年輕子宮內(nèi)膜癌患者同時(shí)并發(fā)卵巢癌的概率為11%～29%［23］，部分受累卵巢組織無(wú)明顯增大而難以被MRI檢查發(fā)現(xiàn)［23-24］。因此，有學(xué)者建議將剖腹探查或腹腔鏡檢查作為治療前常規(guī)篩選手段，其中后者因?yàn)槲?chuàng)應(yīng)用較廣［25］。腹腔鏡檢查可以行腹腔洗液和(或)腹水細(xì)胞學(xué)檢查，對(duì)整個(gè)盆腹腔包括卵巢進(jìn)行全面探查，必要時(shí)可以行多處活檢，包括卵巢活檢、腹膜后淋巴結(jié)以及腹膜活檢。本研究在后期將腹腔鏡檢查作為子宮內(nèi)膜癌患者保守治療前可選擇的評(píng)估手段之一，1例患者因卵巢腫塊治療前接受腹腔鏡手術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)為子宮內(nèi)膜異位癥。雖然本研究中4例因治療失敗行手術(shù)治療的子宮內(nèi)膜癌患者均未發(fā)現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移或卵巢伴發(fā)癌，但是因?yàn)椴±龜?shù)較少，不能因此否認(rèn)腹腔鏡檢查在發(fā)現(xiàn)子宮外轉(zhuǎn)移灶中的價(jià)值。

血清CA125和子宮內(nèi)膜癌子宮外轉(zhuǎn)移相關(guān)。本中心既往回顧性研究發(fā)現(xiàn)，血清CA125>20 U/mL的患者子宮外轉(zhuǎn)移的概率較血清CA125<20 U/mL的患者明顯增加(P=0.003)。因此，本研究中將血清CA125>20 U/mL作為排除標(biāo)準(zhǔn)之一，而其在治療前篩選中的價(jià)值尚有待于進(jìn)一步研究。

對(duì)于要求保守治療的子宮內(nèi)膜不典型增生患者必須告知其有合并子宮內(nèi)膜癌的可能。文獻(xiàn)報(bào)道17%～50%分段診刮或子宮內(nèi)膜活檢為子宮內(nèi)膜不典型增生的患者術(shù)后病理證實(shí)為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌［26-29］。子宮內(nèi)膜不典型增生和高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌的鑒別非常困難，診斷的可重復(fù)性較差。Zaino等［29］報(bào)道了306例子宮內(nèi)膜不典型增生患者術(shù)后病理診斷結(jié)果，經(jīng)由3位病理醫(yī)生閱片，38%的病例診斷為子宮內(nèi)膜不典型增生，29%的病例診斷為子宮內(nèi)膜癌，18%的病例診斷為子宮內(nèi)膜簡(jiǎn)單型增生過(guò)長(zhǎng)，另有7%的病例診斷為正常子宮內(nèi)膜。本研究中45.4%(5/11)的子宮內(nèi)膜不典型增生患者合并高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌。

文獻(xiàn)報(bào)道，1/3經(jīng)保守治療的患者最終腫瘤復(fù)發(fā)［7-15］。這一比例顯著高于接受根治手術(shù)的患者，因此所有接受保守治療的患者必須密切隨訪，在完成生育功能后即行根治手術(shù)，而近期無(wú)生育要求者可口服避孕藥或低劑量孕激素維持治療。

13例治療成功的患者中6例有生育要求，目前已經(jīng)有2例(33.3%)成功自然受孕，其中1例已經(jīng)順利分娩，而 Gunderson等［15］的綜述中妊娠率為35.7%(78/218)。本中心為腫瘤診療中心，缺乏專業(yè)生殖輔助醫(yī)生的支持，如能與生殖輔助中心、內(nèi)分泌診療專家合作，有望進(jìn)一步提高患者的妊娠率。

本中心的Ⅱ期研究進(jìn)一步表明，醋酸甲地孕酮治療子宮內(nèi)膜不典型增生以及早期高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌安全、可行、有效；但是治療后復(fù)發(fā)率較高。因此，患者均需要充分了解該治療方案是非標(biāo)準(zhǔn)治療方案，以及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，并愿意終生密切隨訪。

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