袁 媛 郝紅偉 李路明

(清華大學(xué)航天航空學(xué)院，北京 100084)

引言

神經(jīng)功能失調(diào)是一大類神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有較高的發(fā)病率，包括重癥的帕金森病等運動障礙疾病、癲癇、頑固性疼痛等，其結(jié)果是病人明顯殘障。傳統(tǒng)的神經(jīng)功能失調(diào)疾病的治療有藥物方法和外科毀損手術(shù)方法。隨著疾病的進展，藥物治療的效果往往越來越差，而且有副作用，如治療帕金森的左旋多巴類藥物易產(chǎn)生惡心、厭食、嘔吐、血壓輕度降低、精神異常等不適感[1]，治療癲癇的藥物具有影響認(rèn)知、睡眠-醒覺周期，視覺、情感、記憶、平衡或功能協(xié)調(diào)方面的不良反應(yīng)，且對30%的病人控制無效[2-3];外科毀損手術(shù)法通過切除或射頻毀損病灶達到治療效果，但是手術(shù)存在極大風(fēng)險，腦組織一旦毀損可能有不可預(yù)知的惡性后果，如偏癱和其他并發(fā)癥等。植入式神經(jīng)電刺激方法通過刺激人體不同部位(如運動神經(jīng)、感覺神經(jīng))調(diào)理，使人體機能恢復(fù)正常運作，是一種不破壞神經(jīng)組織、可逆性神經(jīng)調(diào)節(jié)的外科治療方法，已被證實對20余種神經(jīng)功能失調(diào)疾病具有確切療效。例如，腦深部電刺激器(deep brain stimulation，DBS)治療帕金森病、震顫、肌張力障礙和強迫癥，迷走神經(jīng)電刺激(vagus nerve stimulation，VNS)治療難治性癲癇和抑郁，脊髓電刺激(spinal cord stimulation，SCS)治療頑固性疼痛，骶神經(jīng)電刺激(sacral nerve stimulation，SNS)治療急迫性尿失禁，膈肌起搏器治療呼吸障礙等[4]。

目前，絕大多數(shù)植入式神經(jīng)刺激器采用開環(huán)控制，即電刺激參數(shù)(頻率、脈寬、幅度等)由外科醫(yī)生根據(jù)臨床經(jīng)驗以及神經(jīng)刺激器的出廠設(shè)計確定，患者刺激參數(shù)調(diào)節(jié)的平均周期為3～12個月[5]，存在參數(shù)調(diào)節(jié)不及時、醫(yī)生主觀依賴性強以及刺激器電源管理不科學(xué)等問題。雖然臨床證明植入式神經(jīng)刺激器對諸多病癥的治療效果顯著，但為了實現(xiàn)對不同患者的針對性治療，提高刺激效率，延長刺激器使用壽命，Medtronic、Neuropace、Boston Scientific、St.Jude等醫(yī)療器械公司以及國內(nèi)外的研究機構(gòu)逐漸開展閉環(huán)植入式神經(jīng)刺激器的研究和臨床應(yīng)用。

1 閉環(huán)植入式神經(jīng)刺激器的研究

閉環(huán)植入式神經(jīng)刺激器一般包括植入式脈沖發(fā)生器和電極(含記錄電極和刺激電極)，以及連接兩者的延長導(dǎo)線。以腦深部刺激器為例(如圖1所示)，開環(huán)DBS通過植入的刺激電極以高頻脈沖持續(xù)對目標(biāo)核團進行刺激，刺激參數(shù)由外科醫(yī)生手持外部編程器進行調(diào)整。閉環(huán)DBS的記錄電極測量神經(jīng)元電活動信號，信號被傳輸至脈沖信號發(fā)生器進行數(shù)據(jù)處理和算法實施，進而選擇合適的刺激參數(shù)，通過刺激電極對目標(biāo)靶點進行刺激;或者在刺激電極刺激后，記錄電極采集人體的生理信息，判斷參數(shù)設(shè)置的合理性，進而調(diào)整刺激參數(shù)，提高刺激效率。在兩種模式下，系統(tǒng)均能根據(jù)患者的實際病癥，自適應(yīng)地調(diào)整刺激參數(shù)，實現(xiàn)最佳的治療效果。

圖1 開環(huán)和閉環(huán)深部腦刺激器[6]。(a)開環(huán)DBS;(b)閉環(huán)DBSFig.1 Illustration of an open-loop and an closed-loop deep brain stimulation [6].(a)Open loop DBS;(b)Closed loop DBS

目前，神經(jīng)刺激的作用機制還未研究清楚，因此無論是參考信號的選取，或是由刺激引起的生理信號和生物化學(xué)信號的變化作為閉環(huán)神經(jīng)刺激系統(tǒng)的反饋，均在探索階段。雖然開環(huán)神經(jīng)刺激器取得一定的臨床治療效果，但是心臟起搏器實現(xiàn)的閉環(huán)控制對于患者療效的提高以及刺激器壽命的延長，使得近年來研究人員在閉環(huán)神經(jīng)刺激器領(lǐng)域不斷開拓，并且在以神經(jīng)刺激作用機制為基礎(chǔ)的參考信號和反饋信號的選取上取得了一定的進展。下面以腦刺激、迷走神經(jīng)刺激和脊髓神經(jīng)刺激等3種刺激器為例，分析和討論閉環(huán)植入式神經(jīng)刺激器的研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢。

2 閉環(huán)腦刺激器

1997年美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)Medtonic公司的Activa腦深部電刺激系統(tǒng)治療原發(fā)性震顫，2002年批準(zhǔn)治療帕金森病，2003批準(zhǔn)治療肌張力障礙，2009年批準(zhǔn)治療強迫癥。至今，全球已有超過8萬名患者接受了這種療法，其療效得到了臨床驗證和美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(AAN)的肯定，也得到了各國研究人員和醫(yī)療器械公司的重視[7-8]。盡管如此，目前臨床使用的開環(huán)腦深部刺激器也反映出諸多問題，如刺激參數(shù)調(diào)整不及時，設(shè)置的參數(shù)與治療結(jié)果之間缺乏有效的數(shù)據(jù)聯(lián)系，刺激效率與刺激的副作用評估不足，等等。為解決上述腦深部刺激作用機制的相關(guān)問題，閉環(huán)腦深部刺激器的研究逐漸得到重視。

刺激參考信號的選取主要有電信號和化學(xué)信號：前者主要研究的對象是神經(jīng)動作電位，后者則是測量相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的改變。在電信號作為參考信號的研究上，Santaniello等仿真并分析了下丘腦腹中間核局部場電位(LFP)在閉環(huán)腦深部刺激器應(yīng)用中的可行性[9]。Rossi小組開發(fā) FilterDBS系統(tǒng)，有效地消除了電刺激對丘腦底核(STN)局部場電位(LFP)記錄偽跡的影響;系統(tǒng)在接受DBS刺激的帕金森患者體內(nèi)和體外的實驗表明，LFP可作為閉環(huán)腦機接口的反饋信號[10]。Kent和Grill團隊設(shè)計了新型閉環(huán)DBS系統(tǒng)，將測量的電誘發(fā)復(fù)合動作電位(CAP)作為反饋信號，自動調(diào)整刺激參數(shù)并優(yōu)化刺激效率;同時，還進行了植入貓丘腦的活體實驗，驗證了電誘發(fā)復(fù)合動作電位作為閉環(huán)腦深部刺激器反饋控制信號的可行性[11]。Boris Rosin等通過6個記錄電極(其中，2根置于初級運動皮層，4根置于蒼白球)，實現(xiàn) 1-甲基 4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)造模的靈長類動物的閉環(huán)深部腦刺激(如圖2所示);對比標(biāo)準(zhǔn)的130 Hz高頻開環(huán)電刺激，以及相對參考信號不同延時的刺激信號，Boris Rosia認(rèn)為閉環(huán)刺激能更好地改善帕金森癥狀[5]。

圖2 閉環(huán) DBS實驗范例[5]Fig.2 The experimental paradigm of close-loop DBS[5]

作為另一種反饋信號，以神經(jīng)遞質(zhì)為代表的化學(xué)信號檢測在閉環(huán)DBS中的研究也取得了一定的進展。如果能發(fā)現(xiàn)和檢測神經(jīng)遞質(zhì)釋放量與刺激之間的關(guān)系，則能實現(xiàn)DBS刺激參數(shù)評估的合理機制。Kendall H.Lee等制作了2.2 mm×2.2 mm的CMOS芯片，實現(xiàn)了麻醉大鼠內(nèi)側(cè)前腦束接受刺激后檢測到多巴胺的檢測，以及無線數(shù)據(jù)的傳輸[12]，為實時檢測刺激引起的神經(jīng)遞質(zhì)變化創(chuàng)造了可能，如圖3所示。

圖3 基于多巴胺檢測的閉環(huán) DBS[12]Fig.3 Illustration of close-loop DBS based on the detection of dopamine[12]

雖然基礎(chǔ)研究取得了進展，Alexander R.Kent以及Boris Rosin等設(shè)計的閉環(huán)系統(tǒng)在動物實驗上也取得了成功，但是動物造模與實際患者病癥的差異使其距離臨床應(yīng)用仍存在諸多問題。目前，應(yīng)用于臨床的閉環(huán)腦刺激器有美國Neuropace公司設(shè)計的RNS系統(tǒng)，如圖4所示。該系統(tǒng)利用皮層電極，深部電極，和連接兩者位于頭皮下顱骨內(nèi)的微型脈沖發(fā)生器，實現(xiàn)閉環(huán)DBS;將皮層電極記錄的腦電信號作為參考，通過深部電極刺激來實現(xiàn)癲癇的閉環(huán)治療[13]。Kostas N.Fountas等人報告，通過對 8個植入RNS系統(tǒng)的癲癇患者6～24個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，7個患者的發(fā)作率減少了45%，其中2個更是減少了75%[14]，說明了這一療法對癲癇發(fā)作抑制的作用。然而，RNS系統(tǒng)沒有通用的算法實現(xiàn)對癲癇發(fā)作的早期檢測，且刺激器的使用壽命短，儀器費用昂貴，在一定程度上限制了它的臨床應(yīng)用[15]。

圖4 RNS系統(tǒng)[13]。(a)RNS神經(jīng)刺激器系統(tǒng);(b)RNS神經(jīng)刺激器Fig.4 Scheme of RNS system[13].(a)RNS system;(b)RNS stimulator

3 閉環(huán)迷走神經(jīng)刺激器

1988年美國Texas Cyberonics公司成功研制迷走神經(jīng)刺激裝置(neurocybernet-ic prosthesis，NCP)，同年開始用于臨床試驗，1997年7月16日FDA正式批準(zhǔn)VNS作為一種輔助治療手段用于藥物難治性癲癇，2005年VNS被批準(zhǔn)治療抑郁，截止到2012年全球超過67000例癲癇和抑郁患者接受 VNS療法[16]。同時研究表明，VNS對心衰等心臟疾病也有治療作用[17-18]。過去的30年，癲癇發(fā)作的預(yù)測主要依據(jù)腦電信號(EEG)和心臟活動，但預(yù)測的結(jié)果距離臨床應(yīng)用仍有差距[19]，目前迷走神經(jīng)刺激的作用機制仍不明確，癲癇發(fā)作的預(yù)測以及刺激參數(shù)的評估一直是研究的熱點。

在癲癇發(fā)作的預(yù)測研究方面，Nielsen等采集PTZ造癲癇模大鼠的腦電和心電信號作為癲癇發(fā)作的預(yù)判標(biāo)準(zhǔn)，實驗結(jié)果表明該模型適用于VNS系統(tǒng)的治療需求[20]。Harreby等利用 PTZ造癲癇模大鼠，探討了頸部迷走神經(jīng)電信號(VENG)作為早期癲癇發(fā)作預(yù)測的可能性，實驗證明左側(cè)的VENG能夠有效預(yù)測麻醉老鼠的癲癇發(fā)作[21]。雖然上述系統(tǒng)均獲得較好的實驗結(jié)果，但系統(tǒng)對其他動物模型以及人類癲癇病患者的有效性需要精確的實驗和可靠的評估。

在閉環(huán)VNS系統(tǒng)的刺激參數(shù)評估方面，Tosato等在前人用狗的動物模型記錄心電信號RR峰的時間間隔作為迷走神經(jīng)電刺激反饋信號的基礎(chǔ)之上，用豬的動物模型將迷走神經(jīng)與心電信號相關(guān)的神經(jīng)纖維數(shù)目也考慮在內(nèi)(如圖5所示)，評估了閉環(huán)VNS刺激參數(shù)臨床應(yīng)用中的可重復(fù)性和刺激的穩(wěn)定性[16]。對于VNS的療效隨病人使用時間的延長而癲癇控制效果越好的這一臨床發(fā)現(xiàn)，Amar等認(rèn)為VNS抗癲癇可能涉及神經(jīng)元的重塑及神經(jīng)遞質(zhì)的改變，即導(dǎo)致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放減少而抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放增加[22]。這些迷走神經(jīng)刺激對于生理特性的影響，將為反饋型VNS系統(tǒng)的研究提供理論支持。

圖5 閉環(huán) VNS范例[16]Fig.5 The paradigm of close-loop VNS[16]

在臨床應(yīng)用研究方面，Shoeb等設(shè)計的初樣系統(tǒng)利用實時測量的表面腦電信號(surface EEG)以及特定的算法成功地預(yù)測了癲癇發(fā)作，并自動開啟了VNS治療，同時臨床試驗評估了系統(tǒng)的敏感性和特異性[19]。傳統(tǒng)的開環(huán) VNS系統(tǒng)的刺激參數(shù)多為經(jīng)驗參數(shù)，設(shè)置的合理性無法有效評估。比利時的Neurotech公司 Tahry團隊設(shè)計了 ADNS-300新型VNS系統(tǒng)，比 NCP系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)上增加了記錄電極(如圖6所示)。臨床試驗顯示，在3名患者體內(nèi)植入ADNS-300系統(tǒng)后，2名患者的癲癇發(fā)作率分別減少43%和40%，1名患者無明顯改善，其中2名患者在接受刺激后檢測到復(fù)合神經(jīng)動作電位[23]，為后續(xù)刺激參數(shù)的選擇提供了參考。盡管ADNS-300系統(tǒng)為閉環(huán)VNS的實現(xiàn)提供了可能，但是Tahry在文中并未給出復(fù)合神經(jīng)動作電位應(yīng)用于閉環(huán)系統(tǒng)的方法和具體的實施過程，因此對閉環(huán)VNS系統(tǒng)仍然需要進行深入的研究分析。

圖6 ADNS-300 VNS刺激器及電極[23]。(a)VNS刺激器;(b)電極Fig.6 The ADNS-300 vagus nerve stimulator and schematic representation the ADNS-300 electrode[23].(a)VNS stimulator;(b)electrode

4 閉環(huán)脊髓神經(jīng)起搏器

1965年，Shealey首先提出 SCS可用于治療疼痛[24]。現(xiàn)在，Medtronic、St.Jude 和 Boston Scientific等3家公司都提供FDA批準(zhǔn)的SCS系統(tǒng)，用于治療軀干和四肢(背部、下肢和上肢)的疼痛，每年全球有超過5萬名患者受益于這一治療方案[4]。SCS系統(tǒng)主要通過抑制背角神經(jīng)元的異常興奮或交感神經(jīng)系統(tǒng)達到神經(jīng)刺激治療的目的，但具體機制仍不明確，且臨床應(yīng)用中存在諸多問題，如脊髓神經(jīng)刺激只對50%～70%的患者有效，術(shù)后需檢查和隨訪確定刺激參數(shù)的有效性，且器械更換費用昂貴等，因此閉環(huán)脊髓治療的研究具有很高的價值。

與閉環(huán) DBS系統(tǒng)和 VNS系統(tǒng)類似，閉環(huán) SCS系統(tǒng)的理論研究主要集中在治療效果的評估以及刺激的作用機制。Muonocore等研究發(fā)現(xiàn)，SCS系統(tǒng)對于患者體感誘發(fā)電位(SEPS)具有抑制作用，從而推斷SCS的治療神經(jīng)性疼痛的機制源于對大直徑神經(jīng)纖維動作電位傳導(dǎo)的逆向碰撞[25]，這一結(jié)論為閉環(huán)控制的反饋信號的選取提供了理論依據(jù)。Wolter等評估了影響SCS系統(tǒng)臨床療效的因素，通過61個患者的臨床數(shù)據(jù)表明，間歇剌激和連續(xù)刺激兩種模式的效率相同[26]，這一研究結(jié)果為閉環(huán) SCS系統(tǒng)刺激模式的預(yù)選以及療效的評估提供了臨床證明。

在臨床應(yīng)用方面，當(dāng)患者的位置或活動狀態(tài)發(fā)生變化時，刺激電脈沖的強度隨硬膜外空間(電極位置)與脊髓靶區(qū)距離的變化而發(fā)生變化[27-28]。為減小刺激幅度變化帶來的治療效果變化，早在1997年，Dijkstra等根據(jù)超聲測距的原理，確定電極與刺激靶區(qū)的距離，調(diào)整 SCS系統(tǒng)的刺激參數(shù)[27]，但是距離的測量精度、軸向分辨率以及尺寸都無法滿足臨床的使用需求。2011年，Medtronic公司研發(fā)的RestoreSensor神經(jīng)刺激器經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)用于臨床，該系統(tǒng)利用三軸加速度計采集電極與脊髓靶區(qū)距離的變化信息，自動調(diào)整輸出電流幅度，如圖7所示。隨后進行了79個患者的臨床實驗，數(shù)據(jù)表明，與手動調(diào)整參數(shù)的脊髓刺激器相比，80.3%的患者在位置變化時舒適性增加，69%的患者活動能力提高，47.9%的患者睡眠質(zhì)量得到改善，兩種不同刺激器的不良反應(yīng)沒有顯著差異[28]。

圖7 RestoreSensor系統(tǒng)自適應(yīng)檢測[29]Fig.7 Illustration of self-adaptive detection of the RestoreSensor system[29]

經(jīng)過近40年的發(fā)展，脊髓刺激器已實現(xiàn)可充電和可編程等的進展，不同類型的導(dǎo)聯(lián)線和電極組合也使 SCS系統(tǒng)能夠刺激脊髓的不同區(qū)域，提高了SCS方法治療疼痛的療效。盡管如此，閉環(huán)SCS系統(tǒng)在臨床應(yīng)用方面仍然進展甚微，選取合適的參考信號或反饋信號、改善刺激的效率等問題都有待解決。

5 閉環(huán)神經(jīng)刺激技術(shù)發(fā)展

根據(jù)臨床應(yīng)用的需求以及神經(jīng)生物學(xué)的發(fā)展，閉環(huán)刺激是一個必然的方向，其進展依賴如下基礎(chǔ)或技術(shù)的進步。

5.1 神經(jīng)科學(xué)的進展

目前，應(yīng)用于臨床的閉環(huán)腦刺激、迷走神經(jīng)刺激以及脊髓刺激基本是依靠治療效果的反饋進行刺激參數(shù)的調(diào)整，僅有Neuropace的RNS系統(tǒng)是根據(jù)病灶異常信號的檢測來實現(xiàn)按需刺激。造成這一現(xiàn)狀的主要原因是神經(jīng)刺激的作用機制尚未完善，無法設(shè)計合理的反饋通路以及閉環(huán)系統(tǒng)。因此，神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展是實現(xiàn)按需刺激(病灶或病征預(yù)判后的有效刺激)的迫切需求。另外，人體生理信號的有效提取，即神經(jīng)刺激器反饋信號的合理選擇，是神經(jīng)科學(xué)進行基礎(chǔ)分析的必要條件。綜上所述，神經(jīng)科學(xué)與閉環(huán)神經(jīng)刺激技術(shù)之間的發(fā)展是相互促進的。在神經(jīng)科學(xué)的指導(dǎo)下，實現(xiàn)神經(jīng)功能失調(diào)的早期判斷，設(shè)置合理的刺激參數(shù)，然后根據(jù)人體反饋的生理信息來改善治療效果，這一完整閉環(huán)過程的實施具有重要的臨床意義。

5.2 反饋信號獲取方法與傳感裝置

綜合前文的分析，閉環(huán)神經(jīng)刺激系統(tǒng)的反饋信號主要集中在兩個方面：一是生理電信號，二是生物化學(xué)信號。前者的獲取需要特殊結(jié)構(gòu)的金屬電極，如Neurotech公司用于復(fù)合神經(jīng)動作電位檢測的cuff電極等;后者的在體檢測則需要使用可植入式的生物傳感器，如Kendall H.Lee等用于多巴胺檢測的生物傳感器。隨著納米以及生物芯片技術(shù)的發(fā)展，反饋信號的檢測裝置逐步走向微型化，疾病信號以及治療反饋信號的提取也將達到分子水平[30]。然而，需要指出的是，反饋信號采集裝置的發(fā)展也給閉環(huán)神經(jīng)刺激技術(shù)提出新的要求，如納米管電極與刺激器的接口處理、金屬電極的制作和性能評估以及生物芯片的生物相容性等均需要進一步研究。

5.3 集成微電子技術(shù)

閉環(huán)植入式神經(jīng)刺激器由刺激、記錄、信號處理、無線通信4個功能不同的模塊組成，如何實現(xiàn)這些模塊的片上集成、降低神經(jīng)信號記錄過程中的噪聲、設(shè)計電極與組織界面以及電路結(jié)構(gòu)的建模等，都是集成閉環(huán)神經(jīng)刺激器研究應(yīng)用所面臨的問題。研究現(xiàn)狀表明，植入式神經(jīng)刺激系統(tǒng)集成芯片還處于實驗室階段，距離臨床應(yīng)用還有一定的距離。但是，Wentai Liu等進行研究，提出混合電壓和混合信號技術(shù)結(jié)合高性能的工藝，將使低功耗的微型神經(jīng)刺激技術(shù)成為可能[31]。

5.4 系統(tǒng)可靠性與高可靠性閉環(huán)算法

美國FDA的召回案例顯示了神經(jīng)刺激器的故障給患者帶來的嚴(yán)重后果，部分甚至需要手術(shù)干預(yù)來解決[4]。在開環(huán)式神經(jīng)刺激器的基礎(chǔ)上，閉環(huán)系統(tǒng)增加了記錄電極和采集處理電路，影響系統(tǒng)可靠性的因素增加。同時，對采集信號進行實時分析，正確檢測病源，降低漏檢率、誤檢率，減少算法用時，有效調(diào)整刺激參數(shù)的需求，使高可靠性嵌入式算法的重要性也顯著提高?；陂]環(huán)神經(jīng)刺激器特殊的工作環(huán)境，其系統(tǒng)可靠性的要求比航天設(shè)備更甚，因此高可靠性是閉環(huán)神經(jīng)刺激技術(shù)發(fā)展的必要保障。

5.5 大容量電池技術(shù)或簡單的充電技術(shù)

刺激器由于電路復(fù)雜以及附屬配件的增加，使其系統(tǒng)功耗高于開環(huán)系統(tǒng)。有數(shù)據(jù)顯示，RNS系統(tǒng)的壽命僅為12～26個月[15]，患者必須適時重新更換刺激器，在增加治療費用的同時，也帶來手術(shù)的痛苦。目前，提高神經(jīng)刺激器壽命的途徑主要是增加電池容量和使用可充電電池兩種方式，且取得了一定的進展。其中，Greatbatch公司生產(chǎn)的大容量電池比普通電池的能量密度提高 40%以上[32]，Medtronic、St.Jude和 Boston Scientific已將經(jīng)皮無線充電的神經(jīng)刺激器應(yīng)用于臨床[33]。盡管如此，對于兒童癲癇病患者或者需植入時間較長的患者而言，延長閉環(huán)植入式神經(jīng)刺激器的使用壽命將是研究設(shè)計人員不斷追求的目標(biāo)。

閉環(huán)植入式神經(jīng)刺激器自適應(yīng)的特性是神經(jīng)刺激器研發(fā)成為熱點的原因之一，然而神經(jīng)刺激作用機制的未知性、刺激參數(shù)評估的有效性不足以及刺激器本身性能的不夠完善是其發(fā)展的阻礙因素。隨著神經(jīng)科學(xué)和生物電子學(xué)的發(fā)展，這些問題的解決必然提升閉環(huán)植入式神經(jīng)刺激器的臨床應(yīng)用價值。

[1]岑川，何建成.中醫(yī)藥防治帕金森病藥物左旋多巴副作用研究進展[J].中華中醫(yī)藥學(xué)學(xué)刊，2009，27(12)：2530-2532.

[2]孫偉，孟祥紅，毛薇，等.神經(jīng)電調(diào)控技術(shù)治療難治性癲癇的研究與進展[J].癲癇與神經(jīng)電生理學(xué)，2010，19(5)：303-306.

[3]王湘慶，郎森陽.新型抗癲癇藥物對認(rèn)知功能的影響[J].海軍總醫(yī)院學(xué)報，2006，19(1)：26-29.

[4]李路明，郝紅偉.植入式神經(jīng)刺激器的現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢[J].中國醫(yī)療器械雜志，2009，33(2)：107-111.

[5]Rosin B，Slovik M，Mitelman R，et al.Closed-loop deep brain stimulation is superior in ameliorating Parkinsonism [J].Neuron，2011，72(2)：370-384.

[6]Fernando JS，Rui MC，F(xiàn)atuel T.Stimulation on demand：Closing the loop on deep brain stimulation[J].Neuron，2011，72(2)：197-198.

[7]Collins A.Activa? 腦深部電刺激療法[EB/OL].http：//www.medtronic.com.cn，2009-05-05/2012-04-24.

[8]Eberle W，Penders J，Yazicioglu RF.Closing the loop for deep brain stimulation implants enables personalized healthcare for Parkinson's disease patients[C]//33rd Annual International Conference of IEEE Engineering in Medicine and Biology Society.Boston：IEEE，2011：1556-1558.

[9]Santaniello S，F(xiàn)iengo G，Glielmo L，et al.Closed-loop control of deep brain stimulation：A simulation study [J]. IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering，2011，19(1)：15-24.

[10]Rossi L，F(xiàn)offani G，Marceglia S，et al.An electronic device for artefact suppression in human local field potential recordings during deep brain stimulation[J]. Journal of Neural Engineering，2007，4(2)：96-106.

[11]Kent AR，Grill WM.Instrumentation to record evoked potentials for closed-loop control of deep brain stimulation[C]//33 rd Annual International Conference of IEEE Engineering in Medicine and Biology Society，Boston：IEEE，2011：6777-6780.

[12]Lee KH，Blaha CD，Garris PA，et al.Evolution of deep brain stimulation：Human electrometer and smart devices supporting the next generation of therapy[J].Neuromodulation，2009，12(2)：85-103.

[13]Morrell MJ.Overview ＆ clinical trials[EB/OL].http：//www.neuropace.com，2010-07-08/2012-04-24.

[14]Fountas KN，Smith JR，Murro AM，et al.Implantation of a closed-loop stimulation in the management of medically refractory focal epilepsy[J].Stereotactic Functional Neurosurgery，2005，83(4)：153-158.

[15]Krames ES，Peckham PH，Rezai AR.Neuromodulation[M].Burlington：Academic Press，2009：661.

[16]Browne G. Cyberonics overview [EB/OL]. http：//www.cyberonics.com，2012-01-01/2012-04-24.

[17]Tosato M，Yoshida K，Toft E，et al.Closed-loop control of the heart rate by electrical stimulation of the vagus nerve[J].Medical＆ Biological Engineering＆ Computing，2006，44(3)：161-169.

[18]Anholt TA，Ayal S，Goldberg JA.Recruitment and blocking properties of the CardioFit stimulation lead [J].Journal of Neural Engineering，2011，8(3)：034004.

[19]Shoeb A，Pang T，Guttag J.V，et al.Implementation of closedloop， surface EEG-triggered vagus nerve stimulation [J].Epilepsia，2007，48(S6)：304.

[20]Nielsen KR，Sevcencu C，Rasmussen A，et al.Prediction of epileptic seizures for on-demand Vagus Nerve Stimulation[C]//14th Nordic-Baltic Conference on Biomedical Engineering and Medical Physics，Berlin：Springer，2008，20：290-293.

[21]Harreby KR，Sevcencu C，Struijk JJ.Early seizure detection in rats based on vagus nerve activity[J].Medical＆ Biological Engineering＆ Computing，2011，49(2)：143-151.

[22]Amar AP， Apuzzo ML， Liu CY.Vagus nerve stimulation therapy after failed cranial surgery for intractable epilepsy：results from the vagus nerve stimulation therapy patient outcome registry[J].Neurosurgery，2008，62(Suppl 2)：506-513.

[23]El Tahry R，Raedt R，Molleta L，et al.A novel implantable vagus nerve stimulation system(ANDS-300) for combined stimulation and recording of the vagus nerve[J].Epilepsy Research，2010，92(2-3)：231-239.

[24]Kunnumpurath S，Srinivasagopalan R，Vadivelu N.Spinal cord stimulation：Principles of past，present and future practice：a review [J].Journal of Clinical Monitoring and Computing，2009，23(5)：333-339.

[25]Buonocore M，Bodini A，Demaryini L，et al.Inhibition of somatosensory evoked potentials during spinal cord stimulationand its possible role in the comprehension of antalgic mechanisms of neurostimulation for neuropathic pain [J].Minerva Anestesiologica，2012，78(3)：297-302.

[26]Wolter T， Winkelmüller M. Continuous versus intermittent Spinal Cord Stimulation：An analysis of factors influencing clinical efficacy[J].Neuro-modulation，2012，15(1)：13-19.

[27]Dijkstra EA， Holsheimer J， Olthuis W， et al. Ultrasonic distance detection for a closed-loop spinal cord stimulation system[C]//Proceedings of the 19 th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society.Chicago：IEEE，1997，5：1954.

[28]Schultz DM，Webster L，Kosek P，et al.Sensor-driven positionadaptive spinal cord stimulation for chronic pain [J].Pain Physician，2012，15(1)：1-12.

[29]Schultz DM.The choice of continuous motion [EB/OL].http：//www.restoresensor.eu，2011-07-17/2012-04-24.

[30]Nama Y，Brownb EA，Rossc JD，et al.A retrofitted neural recording system with a novel stimulation IC to monitor early neural responses from a stimulating electrode[J].Journal of Neuroscience Methods，2009，178(1)：99-102.

[31]Liu WT， Yang Z. Engineering hope with biomimetic microelectronic systems[C]//ESSCIRC 2010-36 th European Solid State Circuits Conference.Seville：IEEE，2010：17-26.

[32]Ambrosetti S.Medium-rate primary cells[EB/OL].http：//www.greatbatchmedical.com/batteriesPrimary.aspx? s =product，2012-02-08/2012-04-24.

[33]Lovik RD，Abraham JP，Sparrow EM.Surrogate human tissue temperatures resulting from misalignment of antenna and implant during recharging of a neuro- modulation device [J].Neuromodulation，2011，14(6)：501-511.