莫漢有 張麗華 王麗芳 蔣 彬 許 佳 (桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院風濕免疫科，廣西 桂林 5400)

老年類風濕關節(jié)炎(RA)的治療及診斷已日益受到重視，患者的致殘率及內臟損害已大大減少。但患者合并骨質疏松常常未被重視，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)老年RA患者骨質疏松的發(fā)病率較健康對照人群及年輕RA患者均明顯增高。目前的研究認為老年類風濕關節(jié)炎患者發(fā)生骨質疏松除與年齡相關外還與應用腎上腺皮質激素及免疫因素相關。本研究通過觀察老年RA患者在治療前及治療52 w后不同時間點血清骨代謝指標及骨密度的變化，為老年RA患者治療及預防骨質疏松提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象及分組 21例老年組患者全部來自于2007年3月至2010年1月我院風濕免疫科住院及門診，其中女性16例，男性5例，平均年齡(65.3±9.6)歲，對照組27例患者為同期隨機抽取與我院風濕免疫科住院及門診，其中女性21例，男性6例，平均年齡(37.2±8.3)歲。兩組病人均在診斷后予應用潑尼松10～15 mg/d共52 w，每個病人同時選用1～2個慢作用藥，兩組患者均未應用生物制劑。兩組患者在病程、性別、應用潑尼松及慢作用藥等方面均匹配。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 入選及排外標準 ①符合美國ACR1987年RA的診斷標準，均為首診病人，所有病人均未應用過腎上腺激素、慢作用藥、生物制劑;②除外腎病綜合征、長期透析、腎小管酸中毒、Fan coni綜合征所致的腎病;③除外合并癌癥患者、精神病或精神病史者;④所有病例均為初診患者;⑤除外病毒性肝炎患者或既往有藥物誘導的肝損傷患者、存在活動性或潛在感染的患者，或既往有活動性結核病史者。⑥曾口服小劑量活性維生素D及鈣劑、雙磷酸鹽類治療者，均于試驗前4 w前停藥。

1.3 方法 分別于0、12、26、52 w取靜脈血3 ml，3000 r/min離心10 min，取血清置EP管，－70℃保存。用COBAS全自動生化分析儀(德國羅氏)比色法測定血清鈣、磷、堿性磷酸酶。用放射免疫法測定骨鈣素(OC)、降鈣素(CT)。用酶學放大化學發(fā)光法測定血清全段甲狀旁腺素(iPTH)。用雙抗夾心ELISA法測定血清骨保護素(OPG)。采用CT定量的方法測定法分別于 0、12、26、52 w 測定腰椎(L2 ～ L4)、股骨頸(NECK)、股骨沃德三角區(qū)(WARDS)等部位的骨密度(BMD)Z值。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS11.5軟件，計量資料以±s表示，組間比較采用單因素方差分析。

2 結果

2.1 血清骨代謝指標變化 兩組血清OPG水平在治療前均出現(xiàn)降低，但老年組降低較對照組有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。12 w時兩組水平較治療前升高，但隨著治療時間的持續(xù)兩組均進一步降低，而老年組較對照組有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)。兩組血清iPTH在治療前均有顯著升高，但老年組降低較對照組有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。12 w時水平較治療前降低，但隨著治療時間的持續(xù)而進一步升高，而老年組較對照組有統(tǒng)計學差異(P＜0.05);兩組患者血清鈣、磷、血清CT及堿性磷酸酶水平差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

2.2 BMD變化 見表2。16例老年組患者及19例對照組患者均完成4個時間點BMD檢查。方差分析顯示，兩組患者腰椎、股骨頸、股骨沃德三角BMD在治療前即出現(xiàn)下降，而老年組較對照組有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)。12w時與治療前比較無顯著差異(P＞0.05)，而26 w起與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，且與對照組比較亦有顯著差異(P＜0.05)。

表1 兩組患者OPG、iPTH及血清學指標比較(±s)

表1 兩組患者OPG、iPTH及血清學指標比較(±s)

與老年組比較:1)P＜0.05，2)P＜0.05;與基線比較:3)P＜0.05

組別 OPG(pg/ml) iPTH(pg/ml) Ca(mmol/L) P(mmol/L) ALP(U/L) CT(ng/L)337±8.99733(n=21)12 w 4.8792±1.55832 15.2568±5.24698 2.3773±0.13776 0.9091±0.08001 83.8867±8.93246 70.4216±9.1134226 w 3.0753±0.975643)24.5758 ±8.694333)2.1442±0.14452 0.9223±0.07851 85.1276±9.01135 72.3269±9.2554352 w 2.1542±0.874973)27.5734±9.473293) 2.3341±0.13997 0.9122±0.08232 83.6977±9.12578 74.3255±9.33429對照組 0 w 5.4327±1.864291)16.3357 ±5.135661)2.3004±0.14021 0.9231±0.08143 84.9467±9.22566 73.2511±9.13563(n=27)12 w 6.3178±1.978551)13.5329 ±4.257872)2.2992±0.15217 0.9113±0.07821 83.3421±9.24518 71.2399±9.0246826 w 3.9744±1.386521)29.1567± 9.336222)2.9784±0.15214 0.9005±0.08089 84.9756±9.17694 71.7836±8.9822452 w 2.9653±0.975421)32.5735 ±11.113572)2.3122±0.14023 0.9124±0.07907 85.9915±9.2老年組 0 w 4.1156±1.24511 17.4326±6.11236 2.3552±0.14122 0.9213±0.07933 84.5438±9.14432 71.83277 72.3526±8.90432

表2 兩組患者不同部位BMD的Z值比較(±s)

表2 兩組患者不同部位BMD的Z值比較(±s)

與老年組比較:1)P＜0.05;與基線比較:2)P＜0.05

腰椎 股骨頸 股骨頸沃德三角老年組組別 n 0 w 21 －1.91±0.33 －1.76±0.29 －1.96±0.3612 w －1.23±0.21 －1.13±0.19 －1.73±0.2926 w －2.56±0.422) －2.44±0.342) －2.88±0.472)52 w －3.89±0.472) －3.64±0.422) －4.54±0.652)對照組 0 w 27 －1.31±0.22 －1.23±0.22 －1.37±0.2312 w －1.02±0.18 －1.16±0.23 －1.13±0.1426 w －1.74±0.321) －1.74±0.311) －2.36±0.341)52 w －1.97±0.381) －1.88±0.331) －3.93±0.461)

3 討論

針對老年RA的研究現(xiàn)已日益受到風濕免疫科的廣大專家所重視，其與年輕起病的RA患者的臨床表現(xiàn)不同已為大家所熟識。但老年RA引發(fā)的骨質疏松仍常常被忽視。老年RA患者BMD降低和骨質疏松的發(fā)生均比正常人及年輕起病的RA患者更常見〔1〕，且常常在RA的早期即較年輕起病的RA患者骨質疏松更明顯。研究發(fā)現(xiàn)老年RA患者骨質疏松與長期應用腎上腺皮質激素相關，但在應用激素治療前患者骨量減低也普遍存在，除與年齡相關外其是否與疾病本身的內在機制有關仍不清楚。

本研究發(fā)老年RA患者在治療前OPG出現(xiàn)即出現(xiàn)明顯降低。OPG在骨組織中由成骨細胞及 BMSCs分泌產(chǎn)生，為RANKL的餌受體，可競爭性結合 RANKL，封閉 RANKL與RANK結合，阻斷破骨細胞的生成和活化，從而發(fā)揮其拮抗破骨細胞骨吸收的生理作用〔2〕。兩組RA患者OPG均出現(xiàn)降低，考慮其與關節(jié)炎本身的活動性、關節(jié)活動受限、促炎癥因子(TNF-α、IL-1、IL-6等)通過激活破骨細胞造成骨質丟失相關〔3〕。TNF-α通過刺激破骨細胞表達RANKL，促進巨噬細胞向破骨細胞的轉化，TNF-α還可以直接促進破骨細胞的前體細胞的分化而導致骨質疏松的發(fā)生〔4〕。而老年RA患者骨質疏松程度較年輕患者更明顯，考慮除以上因素外，與病人的年齡相關，提示我們對老年RA患者應該在治療原發(fā)病的同時，應該更注意骨質疏松的防治。

本研究兩組患者在應用腎上腺皮質激素治療3個月時，OPG結果沒有進一步下降，考慮與其在治療的早期抑制關節(jié)的炎癥，減少促炎癥因子的釋放相關。但26 w后病人即出現(xiàn)OPG明顯下降，這與腎上腺皮質激素可通過下調OPG/RANKL比值來上調破骨細胞的活性，促進骨吸收，導致腎上腺皮質激素相關性骨質疏松(GIOP)相關〔2〕，而老年RA患者下降更明顯，考慮老年患者骨質疏松對激素更為明顯，臨床醫(yī)生在應用腎上腺皮質激素治療老年RA患者的時候應對GIOP更為重視。

本研究亦發(fā)現(xiàn)血清PTH濃度與ORG呈負相關，其原因可能與腸道鈣吸收減少而尿鈣排泄增加導致負鈣平衡，出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺機能亢進，從而增加破骨細胞活性相關。而各組患者血清鈣、磷、血清CT及堿性磷酸酶水平差異無統(tǒng)計學意義，與文獻報道一致〔5〕。

雙能X線吸收法與CT定量的方法測定BMD已有文獻報道其兩者在敏感度和精確度是一致的〔6〕。本研究使用CT定量的方法測定BMD的結果顯示，應用CT定量的方法測定三個部位(腰椎、股骨頸、股骨沃德三角)BMD通過方差分析發(fā)現(xiàn)不同部位的骨密度時的敏感度和精確度是相同的。兩組出現(xiàn)骨密度明顯降低與血清學指標有很好的相關性，有助于早期發(fā)現(xiàn)CKD骨代謝異常。這亦提示應該對老年RA患者的骨質疏松予充分的重視。

本研究提示老年RA患者無論在治療前及治療后均合并骨質疏松，且在各治療時間點骨質疏松均較對照組明顯，這提示老年RA患者應該注意骨質疏松的防治，避免病理性骨折的發(fā)生，這樣才能提高老年RA患者的生活質量。由于本研究樣本量相對較小，故得出的結果可能會產(chǎn)生一定的統(tǒng)計學偏倚，故很有必要組織一個多中心的臨床研究以得出一個更準確的國內的結果，以指導相關病人的預防用藥。

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