金國璽 梁 冰 畢婭欣 何 剛 于 磊 胡小磊 張士榮 周 靜

(蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院內分泌科，安徽 蚌埠 233004)

關于老年2型糖尿病的動脈粥樣硬化疾病(AS)的發(fā)生及與心腦血管疾病和事件的關系，目前研究認為老年糖尿病的大血管病變與高血糖、高血脂、高血壓等危險因素有關，通過他汀類、噻唑烷二酮類、阿司匹林等藥物可以減輕炎癥、減輕AS的發(fā)生發(fā)展〔1〕。在糖尿病前期，國外有研究提示IFG和IGT兩者與心血管疾病的風險都是相關的〔2〕，由于糖尿病前期人群龐大，又具有可逆性，對其大血管病變進行深入的研究有著重要的現實意義。本文研究不同類型老年糖尿病前期的頸動脈內膜中層厚度(IMT)和代表血管內皮功能的因子內皮素－1(ET－1)及一氧化氮(NO)的差異，從不同角度來研究各類型糖尿病前期動脈粥樣硬化的發(fā)生情況及特點，為老年糖尿病前期大血管病變的干預提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 從我院就診和體檢人員中篩選出正常對照組26例、新發(fā)IFG組26例、新發(fā)IGT組40例、新發(fā)IFG+IGT組30例;其中男59例，女63例，平均年齡(69.07±6.49)歲。糖耐量異常的診斷按照1999年WHO的標準即:①正常糖耐量組(NGT):FBG＜6.1 mmol/L且OGTT 2 h PBG＜7.8 mmol/L;②IFG:6.1 mmol/L≤FBG＜7.0 mmol/L且OGTT 2 h PBG＜7.8 mmol/L;③ IGT:FBG ＜ 6.1 mmol/L及7.8 mmol/L≤OGTT 2 h PBG＜11.1 mmol/L;④IFG+IGT:6.1 mmol/L≤FBG＜7.0 mmol/L及7.8 mmol/L≤OGTT 2 h PBG ＜11.1 mmol/L。所有人員均無慢性肝腎疾病史，無動脈硬化性周圍血管病變史，排除吸煙、有影響血糖的用藥者。

1.2 臨床指標的檢測 所有對象均詢問病史及進行體檢。于清晨空腹測量身高、體重、血壓，并計算BMI;空腹10 h后測定OGTT各時點血糖及胰島素值，計算HOMA－胰島素抵抗指數(HOMA－IR)和 HOMA－胰島功能指數(HOMA－β);應用酶法檢測總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG);血漿葡萄糖測定采用已糖激酶法;放射免疫法測定胰島素。計算公式:體重指數(BMI)=體重/身高2;HOMA－IR=(FBG × FIns)/22.5;HOMA－β =20 ×FIns/(FBG－3.5)。

1.3 動脈IMT的檢查 美國PHILIP－IU22彩色超聲診斷儀，探頭頻率為10 MHz。對受檢者雙側頸動脈進行測量，縱向觀察包括左右兩側頸總動脈主干段(分叉前2 cm處)、頸動脈分叉部及頸內動脈(分叉前1 cm處);動脈后壁表現為“雙線型”圖像，內線為內膜與管腔的分界線，外線為中外膜分界線，其間距離即為內膜中層厚度。左右兩側共6點的平均值作為IMT(mm)結果進入數據分析。

1.4 血管內皮功能指標的檢測 ET－1用ELISA試劑盒測定，試劑盒由上海富眾生物科學有限公司提供;NO采用硝酸還原酶法測定，試劑盒購自南京建成生物工程研究所;批內變異系數(CV)＜10%。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS11.5進行統(tǒng)計分析，計量資料數據正態(tài)者以表示，非正態(tài)分布的變量做對數轉換，轉換類正態(tài)分布后再進入統(tǒng)計分析。計量資料組間比較采用單因素ANOVA檢驗，各組間兩兩比較時，方差具有齊性采用LSD檢驗，方差不齊采用Tamhane′s T2檢驗。兩變量相關分析使用偏相關分析，多因素分析使用多元逐步線性回歸模型進行。

2 結果

2.1 不同老年糖耐量狀態(tài)的臨床指標的比較 IFG組的SBP、FBG、2 h PBG、FINS、TC、TG、HOMA－IR 高于對照組(P ＜0.05，P ＜0.01);IGT 組的 BMI、SBP、2 h PBG、FINS、2 h INS、TC、TG、HOMA－IR 高于對照組(P＜0.05，P ＜0.01)，IGT組的 HOMA－β高于IFG組和IFG+IGT組(均P＜0.01);IFG+IGT組的BMI、SBP、FBG、2 h PBG、FINS、2 h INS、TC、TG、HOMA－IR 高于對照組(P＜0.01，P＜0.05);IFG+IGT組的2 h PBG高于IFG組(P＜0.01);IFG+IGT 組的 HOMA－IR、HOMA－β 高于 IGT 組(P＜0.01)。見表1。

2.2 不同老年糖耐量狀態(tài)頸動脈內膜中層厚度和血管內皮功能指標的比較 IFG、IGT、IFG+IGT三組的IMT值、ET－1和NO值均高于NGT組(均P＜0.01)，IFG+IGT組的NO高于IGT組(P＜0.05)。見表2。

表1 不同老年糖耐量狀態(tài)的臨床指標比較(±s)

表1 不同老年糖耐量狀態(tài)的臨床指標比較(±s)

與NGT組比較:1)P＜0.05，2)P＜0.01;與IFG組比較:3)P＜0.01;與IGT組比較:4)P＜0.01

組別 n 男/女 年齡(歲) BMI(kg/m2) SBP(mmHg) DBP(mmHg) FBG(mmol/L) 2 h PBG(mmol/L)79.56±6.12 5.13±0.49 6.25±0.78 IFG組 26 12/14 69.85±7.22 25.1408±3.03 128.23±15.861) 80.62±7.16 6.36±0.292) 6.73±0.881)IGT組 40 21/19 68.33±7.34 25.55±3.681) 127.36±13.141) 82.33±6.46 5.25±0.393) 9.48±0.992)3)FG+IGT組30 12/18 68.50±5.14 25.72±3.532) 127.99±16.271) 82.30±6.49 6.46±0.322)4) 9.71±0.802)3)組別 n FINS(mU/L) 2 h PINS(mU/L) TC(mmol/L) TG(mmol/L) HOMA－IR HOMA－β NGT組 26 14.35±6.19 24.41±9.19 4.90±1.37 1.52±1.4 NGT組 26 14/12 70.12±5.79 23.35±2.99 118.58±12.384 3.22±1.29 209.19±148.89 IFG組 26 22.26±10.152) 30.27±9.61 6.11±1.751) 2.38±1.051) 6.23±2.722) 160.22±80.72 IGT組 40 22.04±7.502) 34.11±14.942) 5.98±2.161) 2.32±1.271) 5.19±1.952) 257.53±84.533)IFG+IGT組 30 23.77±10.642) 32.60±11.332) 6.39±2.532) 2.85±2.042) 6.87±3.262)4) 160.23±65.874)

表2 不同老年糖耐量狀態(tài)頸動脈IMT和血管內皮功能指標的比較(±s)

表2 不同老年糖耐量狀態(tài)頸動脈IMT和血管內皮功能指標的比較(±s)

與NGT組比較:1)P＜0.01;與IGT組比較:2)P＜0.05

組別 n IMT(mm) ET－1(pg/ml) NO(μmol/L)26 0.71±0.15 57.39±9.87 40.55±7.07 IFG組 26 0.83±0.151) 83.83±17.661) 48.15±6.831)IGT組 40 0.85±0.151) 85.56±16.071) 49.66±7.501)IFG+IGT組 30 0.85±0.171) 83.80±19.901)53.22±9.961)2)NGT組

2.3 老年糖尿病前期動脈IMT和血管內皮功能指標與各指標的相關性 考慮到高血壓對內膜厚度及內皮細胞有影響，運用偏相關分析平衡血壓的影響后，結果顯示IMT與BMI、NO、TG呈顯著正相關(P＜0.01);NO 與 FINS、2 h PBG、HOMA－IR、IMT、ET－1、TC、TG 呈顯著正相關(P ＜0.01);ET－1 與 NO、TG 呈顯著正相關(P ＜0.01)，與 FINS、HOMA－IR、HOMA－β 呈顯著正相關(P＜0.05)。見表3。

2.4 老年糖尿病前期IMT和血管內皮功能指標的多元回歸分析 分別以IMT、ET－1和NO為應變量，其他觀察指標為自變量進行多元直線回歸分析。IMT的回歸方程為:IMT=－0.053+0.005×SBP+0.113×TG+0.009×BMI，收縮壓對 IMT的影響最大(標準化回歸系數β=0.436)，模型的回歸系數為 r=0.832，決定系數為R2=0.693，調整后的R2=0.682，回歸模型經方差分析有統(tǒng)計學意義(F=69.064，P=0.000)。ET－1的回歸方程為:ET－1=1.919+0.633×NO+0.351×SBP+7.466×TG，NO對ET－1的影響最大(標準化系數β=0.301)，模型的回歸系數為r=0.729，決定系數為R2=0.532，調整后的adjusted R2=0.516，模型有統(tǒng)計學意義(F=34.817，P=0.000)。NO的回歸方程為:NO=1.542+0.244×SBP+1.111×HOMA－IR+0.950×PBG+3.366×TG，SBP對NO的影響最大(標準化系數β=0.431)模型的回歸系數為 r=0.886，決定系數為 R2=0.784，調整后的adjusted R2=0.775，模型有統(tǒng)計學意義(F=82.672，P=0.000)。

表3 平衡血壓因素后IMT、NO、ET-1與各危險因素的偏相關分析

3 討論

隨著我國逐步進入老齡化社會，加之最新的流行病學資料顯示老年糖尿病和糖尿病前期的人群明顯增加，老年糖尿病前期的大血管病變特點成為不容忽視的研究方向。IFG和IGT可以作為代謝綜合征的一部分出現也可以單獨出現，朱蔚等〔3〕的研究結果顯示了頸動脈粥樣硬化穩(wěn)定性斑塊中糖尿病占20.0%，糖尿病前期占15.2%，不穩(wěn)定斑塊中糖尿病占33.3%，糖尿病前期占38.3%，提示了糖耐量受損階段即可發(fā)生頸動脈硬化和斑塊的不穩(wěn)定化。

本研究中老年糖尿病前期人群的生化指標符合各種類型的特點。存在明顯的血糖、血脂異常，收縮壓和正常人群也有差異，伴有明顯的胰島素抵抗，數據中出現IGT組HOMA－β細胞功能好于IFG組，可能與該指數的計算公式只包含空腹血糖及胰島素而不能反映真正胰島功能的狀態(tài)有關;研究排除了吸煙這一對血管內皮有明顯影響的因素;由于老年糖尿病前期伴有高血壓較多，在相關性分析時對血壓的影響進行了校正。IMT的超聲檢查具有簡單易行、無創(chuàng)、診斷準確的特點，加上超聲檢測IMT對亞臨床AS有很強的預測性〔4，5〕，本研究首先對各型糖耐量異?；颊哌M行IMT分析，IFG、IGT、IFG+IGT三組與正常血糖組相比，IMT是增加的，三組之間IMT無顯著性差異;糖耐量異常患者中IMT與BMI、NO、TG正相關，經過多元回歸分析顯示血壓、血脂和BMI是進入回歸方程的危險因素，與Zhang等〔6〕的橫斷面研究中空腹血糖不是決定IMT的獨立因素的結果相互吻合。然而Tropeano等〔7〕在研究中提出高血壓高血糖患者中，血糖是IMT的獨立的決定因素，這不但包括糖尿病，也包括IFG，在IFG患者中，血糖每增高1 mmol/L，IMT增加165 μm。因此，本研究中糖尿病前期各組IMT高于正常對照組的結果提示雖然空腹血糖、胰島素未進入IMT的危險因素回歸方程，但臨床上老年人IFG，合并高血壓、高血脂多見并存在胰島素抵抗〔8，9〕，IFG和IGT一樣是AS發(fā)生的危險因素。

目前認為在AS的機制中血管內皮功能障礙起關鍵的作用。血管內皮功能障礙代表性的血清指標是ET和NO，在2型糖尿病及其并發(fā)癥階段血清的ET－1增加而NO是減少的，有研究顯示糖尿病前期ET－1、NO呈現與糖尿病人群中一樣的變化:ET－1增加而NO減少〔10〕，但在一項關于糖尿病前期甚至是更早的胰島素抵抗人群的研究結果顯示了胰島素抵抗人群的基礎NO是升高的，其大血管的硬化指數低于正常人，靜脈應用一氧化氮合酶抑制子L－單甲基精氨酸 (3 mg/kg)后中小動脈的硬化指數明顯上升，研究者認為這是機體對胰島素抵抗導致的內皮細胞功能紊亂的調節(jié)保護作用的代償性NO增加〔11〕。對老年糖尿病前期內皮功能指標到底如何變化及其程度目前沒有統(tǒng)一的認識，為了研究老年糖尿病前期這一階段血管內皮功能紊亂的情況，本研究中測定了所有人的ET－1和NO。結果顯示老年糖尿病前期階段血ET－1、NO基礎值高于正常對照，尤其是IFG+IGT的人群更明顯;校正血壓的影響后與NO、ET－1相關的因子均包括FINS、HOMA－IR、TG正相關;在多元直線回歸分析中，進入ET－1和NO危險因素回歸方程的因子除了收縮壓以外，還包括了HOMA胰島素抵抗指數、PBG;但同樣的分析在IMT中只出現了血壓、血脂的指標，因此，本研究結果說明老年糖尿病前期時的內皮功能紊亂與血糖異常和胰島素抵抗有相關性，這種相關性比IMT的增加與糖代謝紊亂相關性要強。

ET－1是目前發(fā)現最強的內源性縮血管物質，而NO是內皮依賴性舒張所必需，在調節(jié)血管平滑肌的張力中起重要作用，有研究顯示高糖環(huán)境中培養(yǎng)的內皮細胞的一氧化氮合酶(eNOS)活性增加，說明糖尿病高糖狀態(tài)促進了糖尿病eNOS表達增加的發(fā)生〔12〕。本研究結果與在糖尿病的相關研究中NO下降的結果相反，提示NO的分泌從胰島素抵抗、糖尿病前期直到典型糖尿病的各個不同階段，可能存在一個先增加后減少的變化過程，機制可能是:高胰島素、氧化應激可能通過刺激血管內皮細胞，使其釋放NO增多而引起血管舒張，以對抗內皮素等的縮血管作用，但此時NO信號通路的反應下降，即使NO增加，ET－1的縮血管作用也是增強的〔13〕;如果糖代謝紊亂一直發(fā)展，最終會導致NO分泌失代償而減少，所以在糖耐量異常的各種人群中早期就已存在內皮細胞功能的紊亂，其ET的分泌是增加的;而NO的分泌早期增加，到什么階段開始下降與糖脂代謝紊亂的程度、血壓控制狀況、是否伴有腎臟病變有關。總之，在老年糖尿病前期，頸動脈內膜厚度、血管內皮細胞功能就已經有明顯的變化，血管內皮細胞功能紊亂可能比IMT的增加與糖代謝紊亂更加有關。此階段重視控制各種代謝指標對于減少大血管病變的發(fā)生是有必要的。

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