石秀錦，蔡 郁，魏國義，翟所迪，張 弨，邢玉晶，孫艷萍（.北京老年醫(yī)院藥劑科，北京 00095；.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院藥劑科，北京 0009；.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京 0008）

萬古霉素是一種糖肽類抗生素，對革蘭陽性菌，尤其是革蘭陽性球菌（如金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、化膿性鏈球菌等）有強(qiáng)大的抗菌作用，是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的一線藥物。然而，由于萬古霉素治療范圍的藥物濃度與中毒濃度甚為接近，不同患者個體差異性也比較大，臨床使用常可引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。特別對于老年人，由于其生理功能減退和組織器官萎縮等方面的特殊性，藥物的體內(nèi)過程包括吸收、分布、代謝和排泄與年輕人有較大的差異，更易產(chǎn)生毒性及耐藥性等問題。監(jiān)測老年患者萬古霉素血藥濃度可為臨床調(diào)整給藥方案提供客觀依據(jù)。本文通過對64例老年肺部感染患者萬古霉素血藥濃度的監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行分析，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2008年8月－2010年8月在我院使用萬古霉素并行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測的64例老年肺部感染住院患者數(shù)據(jù)，涉及9個臨床科室，共監(jiān)測血藥濃度157例次。64例患者平均身高（167±7） cm，平均體重（61.8±12.3） kg。其中，男性44例，女性20例；平均年齡（79.54±7.13）歲，65～69歲者6例（9.38%），70～79歲者26例（40.62%），80～89歲者26例（40.62%），≥90歲者6例（9.38%）。

1.2 監(jiān)測方法

患者靜脈滴注萬古霉素，給藥劑量按藥品說明書、老年患者腎功能情況及結(jié)合血藥濃度值調(diào)整而定，每次持續(xù)l h靜脈輸入。血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后，于給藥后60 min和下次給藥前30 min各取靜脈血3 mL，分別記為峰濃度和谷濃度血樣標(biāo)本[1]，分離血清，用熒光偏振免疫法（FPIA）測定萬古霉素血藥濃度。熒光偏振免疫分析儀（TDX）、萬古霉素試劑盒及質(zhì)控試劑均為美國Abbott公司產(chǎn)品。該法的標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍為0～100 μg·mL-1，檢測靈敏度為2 μg·mL-1。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS13.0軟件處理，計量資料以（±s）表示，萬古霉素血藥濃度測定組間比較使用t檢驗；對治療前、后血肌酐（Cr）、血尿素氮（BUN）變化的顯著性差異，采用配對t檢驗統(tǒng)計分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 萬古霉素血清峰濃度和谷濃度分布情況Tab 1 Distribution of serum peak concentration and trough concentration of vancomycin

2 結(jié)果

2.1 血藥濃度分布情況

為保證患者的有效治療濃度，應(yīng)保持萬古霉素血藥峰濃度在25～40 mg·L-1或谷濃度5～10 mg·L-1[2]。64例老年患者用藥后，萬古霉素平均血藥峰濃度為（24.91±11.01） mg·L-1（變異系數(shù)CV = 44.20%），平均谷濃度為（13.71±9.75） mg·L-1（變異系數(shù)CV =71.12%）。具體分布情況見表l。

血藥濃度監(jiān)測結(jié)果顯示：峰濃度和谷濃度均在正常范圍內(nèi)的僅占40%左右，而谷濃度高于正常范圍及峰濃度低于正常范圍的約占50%，谷濃度低于正常范圍及峰濃度高于正常范圍約占9%。

2.2 病原菌檢查

64例患者均進(jìn)行了病原學(xué)檢測，共81次，送檢標(biāo)本主要來自痰液，共67例，占81.71%，其余來自咽拭子、血液、尿液及分泌物等。共分離到致病菌75株，其中，金黃色葡萄球菌63株（MRSA 58株），糞腸球菌3株、屎腸球菌8株，人葡萄球菌1株，有6例標(biāo)本未檢出病原菌。

2.3 合并用藥情況

6 4例患者中，單獨(dú)使用萬古霉素僅1 2例（18.75%），聯(lián)用一種抗感染藥物23例（35.94%），聯(lián)用兩種抗感染藥物20例（31.25%），聯(lián)用三種抗感染藥物9例（14.06%）；在所有與萬古霉素聯(lián)用的抗感染藥物中，主要有β-內(nèi)酰胺類及β-內(nèi)酰胺類+酶抑制劑31例（48.44%），氟康唑24例（37.50%），碳青霉烯類13例（20.31%），氟喹諾酮類12例（18.75%），氨基糖苷類4例（6.25%），奧硝唑4例（6.25%）。合并使用利尿劑16例（25%）。

2.4 首劑飽和原則情況

64例患者中，進(jìn)行了78次萬古霉素抗感染治療，其中43次（55.13%）能夠遵循萬古霉素首劑飽和原則，近一半（35/78，44.87%）未遵循萬古霉素首劑飽和原則。兩組方案中血清谷濃度無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞ 0.05），而峰濃度差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000 2）。具體見表2。

表2 首劑飽和方案與首劑未飽和方案中血清峰濃度和谷濃度情況比較.±sTab 2 Comparison of the serum concentration between the first dose of saturated program and the first dose of unsaturated program.±s

表2 首劑飽和方案與首劑未飽和方案中血清峰濃度和谷濃度情況比較.±sTab 2 Comparison of the serum concentration between the first dose of saturated program and the first dose of unsaturated program.±s

組別 血清峰濃度/mg·L-1 血清谷濃度/mg·L-1首劑飽和方案 29.33±11.35 14.68±10.92首劑未飽和方案 20.69±7.76 13.38±8.15

2.5 給藥方案情況

78次萬古霉素抗感染治療共有7種給藥方案，每種方案血清峰濃度、谷濃度平均數(shù)值及分布情況分別見表3和表4。表中的其他方案包括對于腎功能中度損害患者使用的1000 mg，biw；1000 mg，tiw和500 mg，qd三種方案。

表3 萬古霉素不同給藥方案血清峰濃度和谷濃度的平均值Tab 3 The average of vancomycin serum peak and trough concentration of different dosage regimens

表4 萬古霉素不同給藥方案中血清峰濃度和谷濃度的分布情況.%Tab 4 Distribution of vancomycin serum peak and trough concentration of different dosage regimens.%

2.6 腎功能情況及用藥前后尿素氮、內(nèi)生肌酐清除率的變化

按照腎功能判定標(biāo)準(zhǔn)將老年患者分為腎功能正常組（≥80 mL·min-1）、腎功能輕度損害組（50 mL·min-1≤GFR ＜ 80 mL·min-1）及腎功能中度損害組（10 mL·min-1≤GFR ＜ 50 mL·min-1）。內(nèi)生肌酐清除率均由Cockcroft-Gault公式計算所得。經(jīng)統(tǒng)計分析，腎功能損害組患者用藥前、后內(nèi)生肌酐清除率和尿素氮差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；腎功能正常組患者用藥前、后尿素氮差異無統(tǒng)計學(xué)意義，內(nèi)生肌酐清除率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，具體見表5。

表5 腎功能正常與腎功能損害患者治療前后尿素氮、內(nèi)生肌酐清除率的變化.±sTab 5 Comparison of the renal function parameters before and after treatment for patients with normal renal function and impaired renal function.±s

表5 腎功能正常與腎功能損害患者治療前后尿素氮、內(nèi)生肌酐清除率的變化.±sTab 5 Comparison of the renal function parameters before and after treatment for patients with normal renal function and impaired renal function.±s

治療前 治療后 治療前 治療后腎功能正常 23 5.77±3.67 7.01±8.12 ＞ 0.05 123.72±62.60 96.24±49.73 0.005 6腎功能輕度損害 28 10.43±6.16 10.89±7.59 ＞ 0.05 65.05±9.36 60.71±18.84 ＞ 0.05腎功能中度損害 27 15.15±10.67 15.66±13.54 ＞ 0.05 37.22±9.82 33.59±17.81 ＞ 0.05腎功能情況 例數(shù) 尿素氮/mmol·L-1內(nèi)生肌酐清除率/mmol·L-1 P P

3 討論

3.1 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測的必要性

老年患者由于長期住院、臥床及多伴有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病等原因，易引發(fā)MRSA肺部感染，萬古霉素是目前臨床上治療MRSA等革蘭陽性耐藥菌的首選藥物。但萬古霉素的治療窗較窄且不良反應(yīng)嚴(yán)重，尤其是對于老年人及腎功能不全患者，主要表現(xiàn)為腎臟毒性和耳毒性，嚴(yán)重者可導(dǎo)致腎衰竭和聽力喪失[3]。萬古霉素血清谷濃度通?？刂圃?～10 mg·L-1，峰濃度在30～ 40 mg·L-1能發(fā)揮良好的控制感染作用，在血藥濃度達(dá)到80～100 mg·L-1時易出現(xiàn)耳毒性，而當(dāng)谷濃度超過20 mg·L-1或峰濃度超過50 mg·L-1即有潛在中毒的危險[4]，因此，及時有效地監(jiān)測萬古霉素血藥濃度是合理應(yīng)用萬古霉素的前提。通過TDM監(jiān)測，可以將萬古霉素的濃度控制在合適的范圍內(nèi)，從而提高臨床療效、減少及避免不良反應(yīng)。萬古霉素的TDM對于腎功能不全或者合并使用其他腎毒性藥物的特殊患者，是非常必要的[5-6]。并且萬古霉素在這類特殊群體中個體差異極大，故本研究通過對使用萬古霉素的老年患者TDM監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計分析，為老年患者個體化給藥方案具體實施提供建議。

3.2 對萬古霉素給藥方案的建議

不恰當(dāng)?shù)目咕幬镏委煼桨覆粌H會導(dǎo)致患者住院時間延長，甚至臨床治療失敗，同時容易誘導(dǎo)耐藥菌的產(chǎn)生，而恰當(dāng)?shù)闹委煼桨赋诉x擇正確的抗菌藥物外，合適的劑量和給藥間隔也是至關(guān)重要的[7]。

首先，臨床對于老年人及腎功能減退等特殊患者應(yīng)該采取首劑飽和方案。Iwamoto等[8]對萬古霉素血藥濃度監(jiān)測患者進(jìn)行分析，比較了Cmax＞ 25 mg·L-1組與Cmax＜ 25 mg·L-1組的萬古霉素用藥療程及累計用藥劑量的差異，結(jié)果顯示，二者差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，Cmax＞ 25 mg·L-1組較Cmax＜ 25 mg·L-1組用藥療程從平均27.0 d縮短至14.1 d，且累計用藥劑量由平均25.0 g顯著減低至13.3 g，說明萬古霉素穩(wěn)態(tài)峰濃度應(yīng)維持在25 mg·L-1以上。Rybak等[9]報道，萬古霉素血清谷濃度超過10 mg·L-1是腎毒性發(fā)生率增加的危險因素之一。而美國感染病學(xué)《2009年萬古霉素治療指南》指出，谷濃度應(yīng)維持在10 mg·L-1以上，重癥感染在15～20 mg·L-1，但同時也指出，支持萬古霉素血藥谷濃度維持在15～20 mg·L-1的安全性資料有限，故有待進(jìn)一步研究[10]。綜上分析可以看出，萬古霉素的穩(wěn)態(tài)濃度必須維持在一定的治療窗內(nèi)，通常Cmin＜ 10 mg·L-1（5～10 mg·L-1），Cmax＞ 25 mg·L-1（25～40 mg·L-1）。但在臨床治療過程中，對老年患者使用萬古霉素時，經(jīng)驗給藥劑量普遍偏小，在本次研究中，近一半老年患者使用萬古霉素抗感染未能遵循首劑飽和原則。通過對首劑飽和組和首劑未飽和組進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示首劑飽和組平均峰濃度為29.33 mg·L-1，顯著高于首劑未飽和組20.69 mg·L-1（P=0.000 2），且首劑未飽和組平均峰濃度＜ 25 mg·L-1，而兩組谷濃度間無統(tǒng)計學(xué)差異。故臨床對于老年人及腎功能減退等特殊患者應(yīng)該采取首劑飽和方案，即初始劑量根據(jù)患者實際體質(zhì)量計算（15～20 mg·kg-1），對于重癥感染者，為快速達(dá)到AUC/MIC ＞ 400，可考慮予以25～30 mg·kg-1的負(fù)荷劑量[11]，繼而根據(jù)患者的內(nèi)生肌酐清除率及實際情況給予維持劑量，以便使血清峰濃度盡可能高于25 mg·L-1，這樣既能夠提高療效，又能保證良好的安全性。

其次，老年患者萬古霉素給藥方案應(yīng)采用合適的給藥間隔。若萬古霉素給藥間隔不適宜，往往會造成血藥峰濃度低于治療濃度范圍，而谷濃度都普遍偏高，影響了治療的有效性和安全性。本文病例分析中，近45%的老年患者萬古霉素的用藥方案為500 mg，每日2～3次，此類給藥方案中近75%患者未能達(dá)到有效峰濃度，而約60%的患者谷濃度超過了正常水平。所以老年患者使用這種給藥方案往往出現(xiàn)峰濃度偏低，而谷濃度偏高的情況，既不利于有效治療，又易出現(xiàn)腎功能損害等不良反應(yīng)。若將該類方案給藥間隔增大，即將每日2～3次的給藥頻率改成每日1次，可達(dá)到有效治療的峰濃度，又使谷濃度較低，減少了藥物不良反應(yīng)，尤其是腎毒性。本次研究的64例患者中，22例（28.2%）患者采用了1000 mg，qd的給藥方案，其中近70%患者達(dá)到了有效峰濃度，且64%患者谷濃度在有效范圍內(nèi)，由此可見，每日1次的給藥間隔可作為高齡老人的萬古霉素的經(jīng)驗用藥方法，若有條件再根據(jù)血清峰、谷濃度調(diào)整給藥劑量和間隔時間。

第三，借助TDM對老年患者血藥濃度實施精細(xì)調(diào)控。本研究中僅3例腎功能較好的患者使用了1000 mg，q 12 h的給藥方案，其中，谷濃度1例在范圍內(nèi)，另外2例均高于有效范圍，峰濃度1例低于有效范圍、1例在有效范圍、1例高于有效范圍，盡管樣本量較小，但也可以看出，老年人萬古霉素的代謝個體差異非常顯著，僅通過藥物說明書和醫(yī)師經(jīng)驗給藥，很難使血藥濃度達(dá)到目標(biāo)范圍，必須借助血藥濃度監(jiān)測來實施精細(xì)調(diào)控。

3.3 關(guān)注萬古霉素致老年患者腎毒性損害

老年患者使用萬古霉素期間應(yīng)定期監(jiān)測腎功能。老年人因退行性改變、腎動脈硬化、長期應(yīng)用對腎功能有影響的藥物等原因，基礎(chǔ)腎功能較差，藥物的清除能力減退，易引起藥物在體內(nèi)的蓄積而出現(xiàn)腎毒性。萬古霉素血清半衰期與腎功能相關(guān)。正常成年人半衰期為6 h，但在嚴(yán)重腎功能不全者體內(nèi)半衰期可以延長到7.5 d左右，老年人腎血流量僅為青年人的40%～50%，腎小球濾過率下降50%，而此時的血肌酐值仍可能處于正常上限，但按照年齡計算，此時內(nèi)生肌酐清除率已低于正常，提示腎功能已受明顯影響，尤其是伴有糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)疾病的老年患者，因此在老年人群應(yīng)用萬古霉素時應(yīng)該根據(jù)患者肌酐清除率來計算給藥劑量，視腎功能損害程度而使用減量法或延長給藥間期法調(diào)整用藥劑量[12]。本研究按腎功能正常、輕度及中度損害分組，對用萬古霉素治療前后的內(nèi)生肌酐清除率和尿素氮進(jìn)行統(tǒng)計分析，從數(shù)據(jù)上看，各組內(nèi)生肌酐清除率都有一過性的降低及尿素氮均有一過性的升高，腎功能正常組測定值雖然在正常范圍內(nèi)，但有下降趨勢，并且有統(tǒng)計學(xué)差異，而另外兩組腎功能損害組由于老年患者內(nèi)生肌酐清除率已下降，腎功能往往處于代償狀態(tài)，所以雖然測定值也下降，但并沒有顯著性差異。萬古霉素所致腎毒性的發(fā)生率和確切機(jī)制已經(jīng)在人體和動物中大量研究，針對人體的數(shù)據(jù)表明，萬古霉素毒性并不局限于腎小管，還可能涉及髓區(qū)域（髓袢和集合管），萬古霉素導(dǎo)致的腎小球損傷和近端小管壞死被認(rèn)為是氧化應(yīng)激所致[13]。但研究同時也指出萬古霉素以常規(guī)給藥劑量單獨(dú)使用不常對人體產(chǎn)生腎損傷，即使發(fā)生了通常也是可逆的，其發(fā)生率僅比公認(rèn)為無腎毒性的抗生素略高。由此可以看出，萬古霉素對老年人有一過性的腎功能影響，所以臨床應(yīng)用萬古霉素在注重提高療效的同時，更應(yīng)關(guān)注其安全性。

綜上所述，老年感染患者多數(shù)伴有腎功能輕中度損害，在使用萬古霉素這類個體差異很大且具有腎毒性的藥物時，應(yīng)盡量給予首劑飽和方案及盡量將每日總劑量1次給予患者，并定時監(jiān)測腎功能，如有條件最好進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果調(diào)整給藥劑量和間隔時間，以利于實現(xiàn)個體化給藥，進(jìn)而提高該藥應(yīng)用的有效性和安全性。

[1] Boh LE.藥學(xué)臨床實踐指南[M].陸進(jìn)，常明，譯.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2007：223-224.

[2] 汪復(fù)，張嬰元.實用抗感染治療學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：77.

[3] 廖曉玲，何秋香，梁蘊(yùn)賢.69例使用萬古霉素類藥物患者的病例調(diào)查分析[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2011，8（4）：224-228.

[4] Jesús Valle MJ, López FG, Navarro AS.Development and validation of an HPLC method for vancomycin and its application to a pharmacokinetic study[J].J Pharm Biomed Anal, 2008,48(3): 835-839.

[5] Lee P, Dipersio D, Jerome RN，et al.Approaching and analyzing a large literature on vancomycin monitoring and pharmacokinetics[J].J Med Libr Assoc, 2007, 95(4): 374-380.

[6] Nakayama H, Echizen H, Tanaka M,et al.Reduced vancomycin clearance despite unchanged creatinine clearance in patients treated with vancomycin for longer than 4 weeks[J].Ther Drug Monit, 2008, 30(1): 103-107.

[7] Ramphal R.Importance of adequate initial antimicrobial therapy[J].Chemotherapy, 2005, 51(4): 17l-176.

[8] Iwamoto T, Kagawa Y, Kojima M.Clinical efficacy of therapeutic drug monitoring in patients receiving vancomycin[J].Biol Pharm Bull, 2003, 26(6): 876-879.

[9] Rybak MJ, Albrecht LM, Boike SC,et al.Nephrotoxicity of vancomycin, alone and with an aminoglycoside[J].Antimicrob Chemother, 1990, 25(4): 679-687.

[10] 劉小麗，黃勛.美國感染病學(xué)會、美國藥師學(xué)會、感染病藥師學(xué)會共同推薦的萬古霉素治療指南[J].中國感染控制雜志，2009，8（5）：373-374.

[11] Rybak MJ, Lomaestro BM, Rotschafer JC,et al.Vancomycin therapeutic guidelines：a summary of consensus recommendations from the Infectious Diseases Society of America, the American Society of Health-System Pharmacists, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists[J].Clin Infect Dis, 2009, 49(3):325-327.

[12] 畢明慧.老年重癥感染患者使用萬古霉素的療效及安全性分析[J].北京醫(yī)學(xué)，2011，33（6）：491-493.

[13] 岑娟，譯.萬古霉素治療成年患者的監(jiān)測報告[J].國外醫(yī)藥：抗生素分冊，2010，31（2）：85-94.