葉濤 李艷 朱學峰 鄔志敏

(華南理工大學自動化科學與工程學院，廣東廣州510640)

膀胱癌發(fā)病率在美國、歐洲和中國男性中分別列第4、5、10位，年新增病例僅美國就超過了6萬例［1］，是常見的惡性腫瘤之一．有研究報道，中國在1998—2002年間膀胱癌的發(fā)病率約為萬分之一，且呈逐年上升趨勢［2］，若人口基數(shù)按13．7億計算，有超過13萬膀胱癌患者．超過90%的膀胱癌是膀胱上皮細胞癌，而其中有70% ～80%為淺表性膀胱癌(SBC)．大多數(shù)SBC可用經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(TURBT)治愈，但術后3(或5)年內(nèi)復發(fā)率高達60%(或90%)，因此術后行膀胱灌注治療是預防復發(fā)的關鍵［3］．傳統(tǒng)的癌癥治療手段要么不能很好地控制癌細胞轉移、復發(fā)率高，要么對病人有較大的毒副作用．升溫熱療是一種新的腫瘤治療方法，可分為全身熱療和局部熱療．熱療利用腫瘤組織比正常組織的血流量小、散熱慢等差異性，使它們在受到相同功率加熱時，腫瘤細胞先達到耐受臨界溫度而最終失去生理機能，從而達到殺傷腫瘤細胞而不損傷正常細胞的目的［4］．在41～43℃范圍內(nèi)，癌細胞對熱的敏感性遠比正常細胞高，高溫能有效殺傷癌細胞而不損傷正常細胞．而且，熱療促進患者的機體免疫反應對抑制和消滅腫瘤細胞也起著重要作用［5-6］．

醫(yī)學界對腫瘤熱療的系統(tǒng)研究始于20世紀60年代．1994年，日本京都大學開展了腫瘤射頻熱療、微波熱療、鐵磁體灌注熱療等方面的臨床研究［7］．2002年，美國Taubman醫(yī)療保健中心進行了采取大腦和心臟保護措施的全身循環(huán)熱療的癌癥治療臨床研究［8］．2003年，上海交通大學開展了腫瘤射頻熱療儀的研制及其聯(lián)合治療的應用研究［9］．2004年，以色列哈達薩大學醫(yī)院和歐洲醫(yī)藥企業(yè)聯(lián)合進行了淺表性膀胱癌局部放射熱療和化療的結合治療研究［10］．2006年，上海交通大學開展了基于ARM 嵌入式內(nèi)核的腫瘤超聲聚焦熱療儀的研制［11］．近年來，德、美、日均在腫瘤磁感應熱療方面進行了臨床試驗研究;在國內(nèi)，清華大學、東南大學、中國科學院電工研究所等也開展腫瘤磁感應熱療方面的研究，清華大學研究團隊進展最快，部分技術已進入臨床試驗［12］．2005年，河南科技大學開展了基于微控制器單元(MCU)單片機的膀胱腫瘤灌注熱化療治療儀的研制［13］．2010年，美國杜克大學醫(yī)療中心開展了膀胱癌高溫熱療及其聯(lián)合化療與放療的研究［14］．對于膀胱(封閉腔體)內(nèi)壁腫瘤，可以實施循環(huán)灌注局部熱療和化療聯(lián)合治療，以提高化療藥液利用率;隨著患者痊愈減少化療藥液劑量，以減輕化療對患者的毒副作用．鑒于腫瘤熱療具有毒副作用小、復發(fā)率低等優(yōu)點，針對膀胱腫瘤的治療，文中研制可進行熱療和熱化療的控溫循環(huán)熱灌注治療儀．

1 膀胱腫瘤熱灌注治療儀硬件設計

膀胱腫瘤熱灌注治療儀要完成驅(qū)動藥液循環(huán)和控制藥液溫度兩個主要功能．針對這兩個功能需求，需要根據(jù)藥液流速和流量選配蠕動泵，并進行控制系統(tǒng)的硬件設計和軟件設計．

1．1 治療儀硬件構成

在治療儀研制過程中，為了能夠開展實驗，使用一個玻璃杯模擬人體膀胱，搭建治療儀仿真系統(tǒng)，如圖1所示．該系統(tǒng)由蠕動泵、控制系統(tǒng)、藥液緩沖罐、藥液循環(huán)軟管和模擬膀胱杯等組成．蠕動泵用于驅(qū)動藥液循環(huán)，文中選用的輸入電源為AC 220V，可由控制系統(tǒng)進行啟停控制．控制系統(tǒng)是整臺治療儀的核心部件，完成蠕動泵的啟?？刂?、溫度控制與監(jiān)視、溫度與液位超限報警等功能．藥液緩沖罐儲存從膀胱杯回流的熱化療藥液，容積為220～250 mL．膀胱杯模擬人體膀胱，容積約為350mL，通過三腔管的進出口管與外部硅膠軟管連接．膀胱杯內(nèi)和三腔管入口安裝有2個高精度的NTC溫度傳感器用于溫度檢測．

圖1 治療儀仿真系統(tǒng)硬件結構Fig．1 Hardware architecture of therapy instrument simulation system

1．2 治療儀控制系統(tǒng)硬件設計

治療儀控制系統(tǒng)由開關電源模塊、主控電路板、操作面板、驅(qū)動電路板、端子排電路板、加熱管、溫度傳感器和液位開關等組成．開關電源模塊輸入AC 220V，輸出DC 36V，經(jīng)降壓后獲得DC 24V/12V電源，分別給加熱管和主控電路板提供電源．控制系統(tǒng)基于具有ARM9內(nèi)核的嵌入式微控制器單元S3C2410A進行設計，微控制器主頻為200 MHz．如圖2中虛線框內(nèi)電路所示，由S3C2410A微控制器、DC 3．3V電源、時鐘晶振、JTAG接口和內(nèi)存等電路組成控制系統(tǒng)的最小系統(tǒng)．最小系統(tǒng)配置64 MB SDRAM內(nèi)存、64 MB NandFlash和2 MB NorFlash閃存．操作面板配置7寸寬屏TFT型LCD顯示屏(帶觸摸屏)，分辨率為800×480配置矩陣式薄膜鍵盤用于儀器控制和參數(shù)設置．本控制系統(tǒng)基于最小系統(tǒng)擴展了RS-232C串口、USB接口、LCD接口(帶觸摸屏)和SD卡接口，如圖2所示．通過RS-232C串口，編程上位機可以下載編譯好的程序和監(jiān)視程序的運行情況．通過USB接口或SD卡接口，系統(tǒng)可以和外部Flash存儲器進行數(shù)據(jù)交換．

圖2 控制器外設接口電路框圖Fig．2 Peripheral interface circuit diagram of controller

除了集成有以上通用接口電路外，S3C2410A還集成了8路10位模數(shù)轉換器(ADC)和4路脈寬調(diào)制(PWM)輸出通道等檢測與控制相關的接口電路．本控制系統(tǒng)配置4路溫度檢測ADC通道和1路液位檢測ADC通道，選用微型高精度NTC型溫度傳感器，用于實現(xiàn)藥液溫度閉環(huán)控制、監(jiān)視及報警．配置2路PWM輸出用于控制加熱管(1路備用)和1路PWM輸出用于驅(qū)動系統(tǒng)報警蜂鳴器．此外，本系統(tǒng)還配置了5路數(shù)字輸入(DI)和5路數(shù)字輸出(DO)．兩個液位開關分別檢測藥液緩沖罐的高、低液位，用于高、低液位超限報警，以防止藥液溢出或被抽干．

2 膀胱腫瘤熱灌注治療儀軟件設計

治療儀軟件基于μCOS-II實時操作系統(tǒng)進行設計，可實現(xiàn)多任務調(diào)度功能．人機界面采用μCGUI圖形界面，具有啟?？刂啤?shù)設定、狀態(tài)監(jiān)視、文件操作和幫助等界面．

2．1 治療儀軟件架構

治療儀控制系統(tǒng)軟件基于μCOS-II實時操作系統(tǒng)進行設計，其軟件架構如圖3所示．除了系統(tǒng)參數(shù)采樣和處理模塊不需要μCGUI人機界面的支持外，系統(tǒng)時鐘設定與顯示、啟?？刂?、參數(shù)設定、狀態(tài)監(jiān)視(溫度和液位)和文件操作等軟件模塊需要μCGUI人機界面的支持．

圖3 治療儀控制系統(tǒng)軟件架構Fig．3 Software architecture of therapy instrument control system

系統(tǒng)參數(shù)采樣和處理模塊完成溫度和液位等參數(shù)的ADC采樣和濾波處理，該模塊獲得的參數(shù)值傳給溫度控制算法模塊完成溫度控制，傳給溫度(液位)監(jiān)視模塊完成實時溫度(液位)監(jiān)視，傳給報警邏輯模塊完成溫度和液位參數(shù)的超限報警．啟?？刂颇K完成治療儀蠕動泵和溫度控制器的啟動和停止邏輯．參數(shù)設定模塊完成溫度控制器參數(shù)和治療儀運行參數(shù)的設定．實時溫度監(jiān)視模塊完成膀胱杯內(nèi)藥液和三腔管入口藥液溫度的監(jiān)視;實時液位監(jiān)視模塊可用于緩沖罐藥液液位的監(jiān)視;系統(tǒng)報警信息模塊用于發(fā)生報警時顯示報警時間和報警類型．文件操作模塊用于導出存儲于NandFlash閃存的溫度歷史數(shù)據(jù)和系統(tǒng)報警信息．

2．2 治療儀溫度檢測與濾波

溫度控制精度是治療儀的重要性能指標之一．在負反饋閉環(huán)控制系統(tǒng)中，檢測精度是保證控制精度的先決條件．考慮安裝空間的限制，本控制系統(tǒng)選用一種微型的負溫度系數(shù)(NTC)熱敏電阻溫度傳感器，溫度測量范圍為0～100℃，其電阻與溫度的關系如下:

式中，Rθ0為參考溫度 θ0對應的實際電阻值，B為NTC熱敏電阻的材料常數(shù)．式(1)給出的電阻與溫度呈一種遞減下凹非線性關系．為了克服非線性，需要建立NTC熱敏電阻溫度傳感器的分度表．文中實測25～50℃的電阻值，通過曲線擬合得到材料常數(shù)B，取 θ0=42℃，對應電阻值 Rθ0=24．4kΩ，由式(1)可建立溫度傳感器的分度表，如表1所示．通過信號調(diào)理電路將熱敏電阻轉換成0～3．3V電壓信號，然后送至S3C2410A的ADC通道進行采樣，獲得AD值．根據(jù)AD值查閱AD碼分度表并進行插值運算即可獲得檢測的溫度值．

表1 NTC溫度傳感器的分度表Table 1 Indexing table of NTC temperature sensor

由于開關電源高壓斬波電路和控制器PWM輸出電路均產(chǎn)生較強的電磁干擾(EMI)，導致傳感器輸入弱電信號上疊加高頻噪聲．為了最大限度抑制噪聲，提高信號測量精度，除了設置硬件濾波電路外，還增加了數(shù)字濾波處理軟件模塊．本控制系統(tǒng)采用粗差剔除、均值濾波(在采樣周期1s內(nèi)采樣10點并取平均值)和平滑濾波等信號處理算法［15］．

2．3 治療儀溫度控制算法

溫度控制功能是治療儀的主要功能，控制算法優(yōu)劣直接影響控制器的穩(wěn)定性、快速性和精確性．因此，溫度控制算法模塊是一個關鍵的軟件模塊．文中治療儀熱化療藥液的溫度控制采用專家PID控制算法［16-17］．圖1所示溫度控制系統(tǒng)的被控對象可用一階慣性加純滯后模型來近似表示:

式中，Ki=Kpts/ti，Kd=Kptd/ts，Kp為比例系數(shù)，ti為積分時間，td為微分時間，ts為控制采樣周期(本系統(tǒng)中 ts可取 10 ～15 s)，βp、βi、βd分別為比例作用、積分作用和微分作用的專家PID調(diào)節(jié)系數(shù)．Kp、ti和td可在控制器參數(shù)設定界面進行設定．βp、βi、βd由專家PID控制算法根據(jù)控制過程所處的狀態(tài)(e，)賦值，以調(diào)整該狀態(tài)下實際控制輸出中比例、積分和微分作用的大?。?/p>

膀胱內(nèi)藥液溫度保持在42～43℃范圍內(nèi)，對膀胱腫瘤的治療效果最佳．由于膀胱內(nèi)藥液溫度低于三腔管入口藥液溫度，且前者變化靈敏度遠小于后者，因此可通過控制三腔管入口藥液溫度恒定于給定值42．5℃ +Δθ(如 43．5℃，即 Δθ=1℃)來達到控制膀胱內(nèi)藥液溫度恒定于42．5℃的目的(可根據(jù)穩(wěn)定時的實際溫度差Δθ微調(diào)被控溫度給定值)．治療儀藥液溫度控制效果如圖4所示，被控溫度設定為43．5℃(水平線3)，膀胱內(nèi)藥液和三腔管入口高溫報警溫度分別設定為 44．5℃(水平線 2)和47．0℃(水平線1)，曲線4和曲線5分別為三腔管入口和膀胱內(nèi)藥液的實時溫度曲線．由圖4可見，被控的三腔管入口溫度在6min左右首次達到給定值，略微超調(diào)后趨于給定值43．5℃;膀胱內(nèi)溫度在12min左右首次達到目標溫度42．5℃，略微超調(diào)后趨于該目標溫度值;穩(wěn)態(tài)誤差可達到±0．3℃的控制精度．

圖4 治療儀溫度控制效果Fig．4 Temperature control effect of therapy instrument

2．4 治療儀人機界面架構

治療儀配置帶有觸摸屏的LCD顯示屏，可支持圖形人機界面．治療儀人機界面基于μCGUI圖形界面軟件包進行設計，人機界面架構如圖5所示．人機界面包括參數(shù)設定、啟停控制、狀態(tài)監(jiān)視、文件操作和幫助等5組界面．參數(shù)設定界面包括治療儀運行參數(shù)設定和控制器參數(shù)設定2個界面;狀態(tài)監(jiān)視界面包括實時溫度監(jiān)視、實時液位監(jiān)視、系統(tǒng)報警信息和系統(tǒng)端口信息4個界面．主菜單界面有切換至各組人機界面的觸摸按鈕．治療儀上電開機，顯示起始界面幾秒后切換至主菜單界面，并停留在該界面等待用戶選擇操作．通常，用戶先進入?yún)?shù)設定界面設定治療儀運行參數(shù)，然后進入啟?？刂平缑鎲尤鋭颖煤蜏囟瓤刂破鏖_始治療，最后可切換至狀態(tài)監(jiān)視界面監(jiān)視溫度．

圖5 治療儀圖形人機界面架構圖Fig．5 Graphics user interface architecture of therapy instrument

3 治療儀的硬件測試與軟件調(diào)試

為了確保各硬件組件工作正常，需進行硬件測試;為了確保各軟件模塊工作正常且滿足治療儀的功能需求，需要進行軟件調(diào)試．

3．1 治療儀硬件測試步驟

根據(jù)PCB設計制作各電路板，并組裝治療儀控制系統(tǒng)硬件(即電控箱);制備蠕動泵、緩沖罐和膀胱杯等組件，按照圖1構造治療儀仿真系統(tǒng)．在進行軟件調(diào)試之前，先進行硬件測試．硬件測試遵循先強電后弱電、電壓由高到低、范圍以MCU為中心由小到大向外擴展的原則．首先測試開關電源和各電路板電源系統(tǒng)，然后測試主控板最小系統(tǒng)，進而測試串口、鍵盤、LCD顯示屏、觸摸屏和USB口等主控板接口與外設，最后連接傳感器和加熱管測試治療儀控制系統(tǒng)的I/O接口電路(包括AI與DI輸入、DO與PWM輸出)．萬用表和示波器是進行硬件測試的兩個必備工具，萬用表可用來測試電源系統(tǒng)各級電壓輸出是否正常，示波器可用來觀測AI輸入疊加噪聲的幅值和頻率、控制器PWM輸出波形等．部件替換法是故障定位和排查的高效方法．因此，在條件允許的情況下，最好能制備兩套構建控制系統(tǒng)的部件．

3．2 治療儀軟件調(diào)試步驟

基于通過測試的治療儀硬件，在ADS集成開發(fā)平臺上移植BIOS引導程序和μCOS-II實時操作系統(tǒng)．在μCOS-II平臺上編寫簡單的多任務硬件測試程序．根據(jù)軟件設計編程實現(xiàn)參數(shù)采樣處理模塊、溫度控制算法模塊和參數(shù)超限報警邏輯模塊，同時可移植和調(diào)試μCGUI的圖形人機界面．基于μCOS-II實時操作系統(tǒng)將參數(shù)檢測、控制算法和報警邏輯3個模塊與μCGUI人機界面組合成多任務調(diào)度應用程序．基于μCGUI人機界面編程調(diào)試啟?？刂撇僮鳌?shù)設定、狀態(tài)監(jiān)視和文件操作等需要μCGUI支持的各應用軟件模塊．進行軟件調(diào)試需要準備一臺配置RS-232C串口和USB口的上位機，以及RS-232C與J-Link等調(diào)試電纜．若有條件制備兩套治療儀硬件和調(diào)試工具，可同時調(diào)試溫度專家PID控制算法以優(yōu)化算法參數(shù)和調(diào)試完善基于μCGUI人機界面的應用軟件模塊．

4 結語

針對膀胱腫瘤治療，文中研制了一種循環(huán)灌注熱化療控溫治療儀．該治療儀可單獨使用或聯(lián)合傳統(tǒng)療法使用，實現(xiàn)膀胱腫瘤的無創(chuàng)或微創(chuàng)治療，具有毒副作用小、復發(fā)率低的優(yōu)點．治療儀控制系統(tǒng)基于S3C2410A嵌入式微控制器進行硬件設計，基于μCOS-II實時操作系統(tǒng)和μCGUI圖形人機界面進行軟件設計．治療儀應用軟件可實現(xiàn)多任務調(diào)度，操作界面友好．治療儀溫度檢測采用微型高精度NTC溫度傳感器，溫度控制采用專家PID控制算法，可實現(xiàn)無超調(diào)控溫，控制精度滿足±0．3℃的要求．今后將優(yōu)化電路設計以削減環(huán)境電磁干擾對檢測與控制信號的影響．因模擬膀胱杯與人體膀胱在外界溫度(影響溫控系統(tǒng)特性)和膀胱壁張力(影響藥液循環(huán)流速)方面存在差異，故在進行臨床試驗時需對治療儀相關參數(shù)進行調(diào)整．

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