王曉珊，吳 琦，梁 良

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院腫瘤科，四川 成都 610072)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，全世界每年約有120萬婦女患乳腺癌，大約50萬人死于乳腺癌，北美、北歐是乳腺癌的高發(fā)地區(qū)［1］。中國雖是乳腺癌的低發(fā)地區(qū)，但其發(fā)病率正逐年上升，尤其近幾十年來發(fā)病率和死亡率明顯增加，目前居我國女性惡性腫瘤第一位 (21.6/10萬)［2］，占全身各種惡性腫瘤的7% ～10%，嚴(yán)重危害我國女性生命健康，這也是中國人群生活方式逐漸西化的一個明顯表現(xiàn)。目前對乳腺癌的治療是根據(jù)乳腺癌的生物學(xué)行為及臨床分期、患者的一般情況采用以手術(shù)為主，聯(lián)合放療、化療、內(nèi)分泌治療和免疫生物治療的綜合治療模式。參一膠囊是我國獨(dú)立開發(fā)的第一個中藥一類單體制劑的抗癌新藥，其主要成分是人參皂苷Rg3(Ginsenoside Rg3)，具有抑制腫瘤生長的作用，主要作用于細(xì)胞增殖周期的G2/M期，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，選擇性抑制腫瘤細(xì)胞黏附和浸潤，抗腫瘤轉(zhuǎn)移，抑制腫瘤新生血管形成，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等作用［3］。有研究表明，參一膠囊與化療聯(lián)合使用具有增加化療療效，減少化療毒性的作用［4］，一些研究描述了它們聯(lián)合應(yīng)用于乳腺癌的療效，在此情況下，需要對這些研究進(jìn)行全面的系統(tǒng)評價，以期準(zhǔn)確了解其療效和安全性，從而為臨床治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 觀察對象 所有病例均是經(jīng)病理和/或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的女性乳腺癌患者;生活質(zhì)量評分(KPS評分)≥60分;治療前無化療禁忌證，肝腎功、血液學(xué)、心電圖無明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn):①伴有嚴(yán)重內(nèi)科疾患及感染者;②同時患第二個惡性腫瘤者;③乳腺癌為轉(zhuǎn)移病灶者。

1.1.2 研究類型 有關(guān)參一膠囊聯(lián)合化療治療女性乳腺癌隨機(jī)對照試驗及半隨機(jī)對照試驗。

1.1.3 干預(yù)類型 治療組采用參一膠囊加化療，對照組單純化療。

1.1.4 結(jié)果測量指標(biāo) ①有效率(CR+PR);②毒副反應(yīng)(按照WHO毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ度);③KPS評分。

1.2 檢索策略 以 Shenyi Jiaonang、Ginsenoside Rg3、Breast cancer、參一膠囊、人參皂苷 Rg3、乳腺癌為檢索詞檢索Cochrane圖書館(2012年第2期)、MEDLIN E(1966～2012年)、CNKI(1994～2012年)、VIP(1963～2012年)、萬方數(shù)據(jù)庫(1994～2012年)。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價 由1個作者提取和錄入資料，另1個作者進(jìn)行核對。3個作者進(jìn)行質(zhì)量分析，采用討論解決不同意見。按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊4.2.2版推薦的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)評價納入研究的質(zhì)量:①隨機(jī)方法正確和充分:據(jù)入院或就診的先后次序編碼，采用隨機(jī)數(shù)字表或計算機(jī)統(tǒng)計軟件如SAS等產(chǎn)生隨機(jī)序列分組;不充分:以入院順序、住院號、出生日期、星期幾等交替分組;不清楚:未描述隨機(jī)方法又無法通過原作者核實(shí)的文獻(xiàn)。②分配方案的隱藏正確和充分:采用不透光信封密封隨機(jī)數(shù)字表或由計算機(jī)或?qū)Ｈ水a(chǎn)生并保密隨機(jī)序列的方法;不充分:達(dá)不到隱藏隨機(jī)序列的方法;不清楚:雖提到分配隱藏但未描述隱藏方法;未使用:未隱藏隨機(jī)序列。③是否采用盲法:盲法為單盲、雙盲或三盲;④失訪及其處理:是否全程隨訪，是否報告失訪人數(shù)，失訪人數(shù)是否在10%以內(nèi)，是否采用了意向性處理(ITT分析)。將研究質(zhì)量從高到低分為A、B、C三級。A級:低度偏倚，完全滿足以上4條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性最小;B級:中度偏倚，其中一條或一條以上的標(biāo)準(zhǔn)為部分滿足，有發(fā)生偏倚的中度可能性;C級:高度偏倚，其中一條或一條以上的標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，有發(fā)生偏倚的高度可能性。

1.4 資料分析 對收集的資料，進(jìn)行定性和定量分析。

1.4.1 定性分析 定性分析是采用描述的方法，將每個臨床研究的特征按研究對象、干預(yù)措施、研究結(jié)果、研究質(zhì)量和設(shè)計方法等進(jìn)行總結(jié)并列成表格，以便瀏覽納入的研究情況、研究方法的嚴(yán)格性和不同研究間的差異，計劃定量合成和結(jié)果解釋。

1.4.2 定量分析 采用 Cochrane系統(tǒng)評價軟件RevMan 5.1進(jìn)行Meta分析:①對納入研究進(jìn)行臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性分析，按照臨床同質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性對各研究進(jìn)行亞組分析，然后分析亞組內(nèi)的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。②采用卡方檢驗分析統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，顯著性水平設(shè)定為 P=0.10，即P＜0.10時行卡方檢驗［5］。也可用于評價納入試驗的異質(zhì)性，低于25%認(rèn)為是低水平異質(zhì)性，25% ～50%為中度異質(zhì)性，高于50%認(rèn)為高度異質(zhì)性%。無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性研究結(jié)果之間的合并分析采用固定效應(yīng)模型，有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性研究結(jié)果之間的合并分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。③療效效應(yīng)量同時采用區(qū)間估計和假設(shè)檢驗，計數(shù)資料采用RR(Relative Risk)，計量資料采用WMD(Weighted Mean Difference)，區(qū)間估計均采用95%CI。④假設(shè)檢驗采用u檢驗，用P值表示，顯著性水平設(shè)定為0.05，即 P＜0.05時表示不同療法的療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義，假設(shè)檢驗結(jié)果在森林圖中列出。

表1 參一膠囊聯(lián)合化療治療乳腺癌的定性分析

2 結(jié)果

2.1 納入研究的特點(diǎn)及質(zhì)量評價 共檢索到文章48篇。通過閱讀題目和摘要，篩出7個提到“隨機(jī)”的研究，再通過閱讀全文，排除3個研究，最后納入4個研究［6～9］，參一膠囊聯(lián)合化療治療乳腺癌的定性分析見表1。所有納入研究都以中文發(fā)表，實(shí)施地點(diǎn)都在中國;未檢索到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的英文研究。各研究納入患者數(shù)48～90例，共計274例，全部為女性乳腺癌。所有研究的基本設(shè)計為參一膠囊+常規(guī)化療與常規(guī)化療進(jìn)行比較。納入的4個研究均表明采用了隨機(jī)的方法但未提及具體的隨機(jī)方法;均未提及分配隱藏，也未描述任何隱藏措施;均未提及在任何步驟實(shí)施盲法;所有納入研究均未進(jìn)行隨訪。結(jié)論:所有研究均有選擇性偏倚、測量性偏倚的高度可能性，質(zhì)量等級均為“C”級。

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 有效率 共有2個研究進(jìn)行了參一膠囊聯(lián)合化療與單純化療的有效率比較。Meta分析卡方檢驗提示P=0.77，提示研究結(jié)果間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并結(jié)果顯示(見圖1):參一膠囊聯(lián)合化療有效率不優(yōu)于單純化療，不存在統(tǒng)計學(xué)差異［OR 1.91，95%CI(0.94～3.89)］。

圖1 參一膠囊聯(lián)合化療治療乳腺癌有效率的Meta分析

2.2.2 白細(xì)胞減少 4個研究進(jìn)行了參一膠囊聯(lián)合化療與單純化療后白細(xì)胞減少的比較。Meta分析卡方檢驗提示P=0.85，提示研究結(jié)果間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并結(jié)果顯示(見圖2):參一膠囊聯(lián)合化療與單純化療相比明顯減少了化療后白細(xì)胞減少，存在統(tǒng)計學(xué)差異［OR 0.26，95%CI(0.15 ～0.46)］。

圖2 參一膠囊聯(lián)合化療治療乳腺癌白細(xì)胞減少的Meta分析

2.2.3 胃腸道反應(yīng) 共有2個研究進(jìn)行了參一膠囊聯(lián)合化療與單純化療后胃腸道反應(yīng)的比較。Meta分析卡方檢驗P=0.82，提示研究結(jié)果間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并結(jié)果顯示(見圖3):參一膠囊聯(lián)合化療與單純化療相比胃腸道反應(yīng)不存在統(tǒng)計學(xué)差異［OR 0.53，95%CI(0.24 ～1.17)］。

圖3 參一膠囊聯(lián)合化療治療乳腺癌胃腸道反應(yīng)的Meta分析

2.2.4 KPS評分 共有2個研究進(jìn)行了參一膠囊聯(lián)合化療與單純化療后KPS評分的比較。Meta分析卡方檢驗P=0.40，提示研究結(jié)果間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并結(jié)果顯示(見圖4):參一膠囊聯(lián)合化療與單純化療相比改善了 KPS評分，存在統(tǒng)計學(xué)差異［OR 3.39，95%CI(1.27-9.02)］。

圖4 參一膠囊聯(lián)合化療治療乳腺癌KPS評分的Meta分析

3 討論

在當(dāng)前研究的基礎(chǔ)上，參一膠囊被認(rèn)為是在肺癌、肝癌治療中療效確切，但對于乳腺的治療相關(guān)的隨機(jī)對照研究還較少。本系統(tǒng)評價共納入了4個隨機(jī)對照研究，Meta分析顯示參一膠囊聯(lián)合化療與單純化療相比有效率以及胃腸道反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在減輕化療后白細(xì)胞減少以及KPS評分上有優(yōu)勢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。因納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，仍然需要更多高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究來提供更多的證據(jù)支持。

由于納入的4個隨機(jī)對照試驗均未采用合理的分配隱藏和盲法，且未進(jìn)行長期隨訪和報道終點(diǎn)指標(biāo)，存在選擇性偏倚和測量偏倚的高度可能性，且國外文獻(xiàn)無符合本研究納入排除標(biāo)準(zhǔn)的RCT，未檢索沒有發(fā)表的灰色文獻(xiàn)，故對于試驗的結(jié)果評價應(yīng)持謹(jǐn)慎的態(tài)度。今后的對照研究在方法學(xué)上應(yīng)采用充分隨機(jī)、充分實(shí)施分配隱藏、實(shí)施雙盲尤其是測量者盲，提高研究報告的質(zhì)量;應(yīng)進(jìn)行長期隨訪并報道生存率、中位生存期等終點(diǎn)指標(biāo);重視腫瘤患者生存質(zhì)量指標(biāo)的報道;規(guī)范和充分報告不良反應(yīng);重視陰性結(jié)果臨床試驗的報道。

因此，我們需要更多的高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗來為乳腺癌的治療提供更為確實(shí)的臨床證據(jù)，幫助臨床醫(yī)生做出更為合理的臨床決策，從而為乳腺癌患者的治療提供更為切實(shí)和有效的選擇。

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