周發(fā)春，羅 娜，郭 睿

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 400016)

膿毒癥是重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)嚴(yán)重的醫(yī)療問(wèn)題，嚴(yán)重膿毒癥患者病死率高達(dá)30% ～60%，發(fā)病率約為11% ～15%，并且以每年1.5%的速度增加［1］。發(fā)病率增加的原因主要包括:耐藥致病菌增多，有創(chuàng)醫(yī)療操作增加，生命支持技術(shù)提高，免疫功能低下或腫瘤患者增加，人口老齡化等［2］。2004年，第一個(gè)國(guó)際公認(rèn)的旨在提高嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克治療效果和改善患者預(yù)后的指南——拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)(Surviving sepsis campaign，SSC)指南發(fā)布;2006～2007年，根據(jù)臨床研究的進(jìn)展和新的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，進(jìn)行了修訂和增補(bǔ)，發(fā)布了2008年嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克治療指南［3］(2012年更新的指南即將發(fā)布)。指南建議在診斷嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克1小時(shí)內(nèi)，靜脈使用抗菌藥物治療，并且最初的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療應(yīng)選擇一種或多種能覆蓋所有可疑病原微生物(細(xì)菌和/或真菌)的廣譜抗菌藥物，且抗菌藥物穿透力能使其在感染灶中藥物濃度足夠高［3］。臨床如何盡早并合理地進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療對(duì)膿毒癥患者的預(yù)后極為重要，本文就近期國(guó)內(nèi)外成人膿毒癥經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇方面的文獻(xiàn)做一綜述。

1 經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療概述

經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療是指根據(jù)患者病情應(yīng)盡早應(yīng)用有效抗菌藥物，不允許因?yàn)榈却≡瓕W(xué)檢查結(jié)果而貽誤治療時(shí)機(jī)，只能根據(jù)醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)來(lái)選擇抗菌藥物的抗感染治療。主要適用于危重患者，特別是嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克患者。臨床研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用抗菌藥物每延誤1小時(shí)，膿毒癥休克患者生存率將下降12%［4］。目前多項(xiàng)觀察性研究也已證實(shí)，嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克患者生存率的改善與診斷后1小時(shí)內(nèi)被給予合理的抗菌藥物治療密切相關(guān)［5～7］。因此盡早進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療極為重要。抗菌藥物的經(jīng)驗(yàn)選用主要來(lái)自于醫(yī)生對(duì)患者病情的判斷、對(duì)引發(fā)感染的致病微生物流行病學(xué)特征的了解及對(duì)不同種類抗菌藥物特性的掌握。但由于缺乏對(duì)病原菌明確的針對(duì)性，經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗菌藥物的準(zhǔn)確率仍然十分有限，從而導(dǎo)致臨床不合理的經(jīng)驗(yàn)性用藥還普遍存在。有研究表明，目前針對(duì)膿毒性休克患者的初始抗菌藥物治療約有20%并不恰當(dāng)，且與患者生存率下降5倍相關(guān)［8］。因此，對(duì)針對(duì)膿毒癥患者早期合理的經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療仍然需要不斷探討和研究。

2 多重耐藥菌感染與經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇

抗生素的大量使用和新型抗菌藥的缺乏導(dǎo)致細(xì)菌耐藥率的上升，是經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇失當(dāng)?shù)闹饕颍?，10］。目前多重耐藥菌株(MDRO)主要包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)菌、耐萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球菌(Vancomycin resistant Staphylococcus aureus，VRSA)、耐萬(wàn)古霉素腸球菌(Vancomycin resistant Enterococcus，VRE)、多耐藥/泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌、多耐藥/泛耐藥銅綠假單胞菌、產(chǎn)質(zhì)粒介導(dǎo)AmpC酶菌等?；颊吒腥綧DRO的危險(xiǎn)因素主要包括:近3月內(nèi)存在抗菌藥物暴露;近期住院超過(guò)5天(如果在MDRO高流行區(qū)，這一時(shí)限應(yīng)縮短);免疫抑制狀態(tài)。在獲得細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)的結(jié)果之前，評(píng)估MDRO感染危險(xiǎn)因素后再行經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合用藥能夠減少不恰當(dāng)?shù)目咕幬镞x擇的發(fā)生率(圖 1)［11，12］。目前，用于VRE和潛在的耐萬(wàn)古霉素及耐甲氧西林病原菌抗菌治療的新藥主要有喹奴普丁/達(dá)福普丁、利奈唑胺、達(dá)托霉素。某些產(chǎn)EBSL革蘭陰性桿菌對(duì)氨芐西林、替卡西林、哌拉西林、美洛西林和多種頭孢菌素均耐藥，僅頭霉素、β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、碳青霉烯類等才對(duì)其有效。而產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶(metallo-beta-lactamases，MBLs)革蘭陰性菌甚至已對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥，且這類泛耐藥菌正逐漸增多。對(duì)于泛耐藥革蘭陰性桿菌導(dǎo)致的嚴(yán)重感染，目前的經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇正逐漸傾向于某些邊緣抗菌藥物，如多粘菌素類抗生素。

圖1 ICU膿毒癥患者抗菌藥物選擇策略流程圖(*限腎功能衰竭時(shí)用)

3 基于地區(qū)或醫(yī)療機(jī)構(gòu)耐藥菌株流行病學(xué)的經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇

了解當(dāng)?shù)鼗蜥t(yī)療機(jī)構(gòu)菌群分布和耐藥情況有助于制定恰當(dāng)?shù)目咕委煼桨?，院?nèi)常規(guī)監(jiān)測(cè)細(xì)菌耐藥水平將對(duì)攜帶MDRO患者的鑒別和確認(rèn)有所幫助。新近的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示出院內(nèi)細(xì)菌學(xué)監(jiān)測(cè)的對(duì)抗感染治療方案的制定具有重要的指導(dǎo)意義，并已在許多研究中得到確認(rèn)［13，14］。其中一項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)，依照美國(guó)胸科協(xié)會(huì)指南，納入的55例遲發(fā)性呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)的患者均應(yīng)接受廣譜抗菌藥物治療;但根據(jù)其院內(nèi)的細(xì)菌學(xué)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)制定的抗感染治療方案，最終僅對(duì)其中36例患者給予了對(duì)銅綠假單胞菌敏感的β-內(nèi)酰胺類抗生素治療，另外19例患者則接受了針對(duì)性更強(qiáng)的窄譜抗生素治療［13］。但值得注意的是，目前社區(qū)獲得性感染治療方案的制定獲益不明顯，且需要范圍更廣的以地區(qū)為目標(biāo)的細(xì)菌學(xué)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)的開(kāi)展。

4 根據(jù)感染部位推斷膿毒癥的致病菌與經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇

感染部位是經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇的決定因素之一，因此根據(jù)感染部位推測(cè)致病菌的種類也極為重要。呼吸道感染(63%)、消化道感染(20%)、血源性感染(15%)和尿路感染(14%)是ICU中最常見(jiàn)的感染類型［11］。無(wú)攜帶MDRO危險(xiǎn)因素的患者，VAP通常由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、軍團(tuán)菌、肺炎衣原體、肺炎支原體和病毒引起。存在攜帶MDRO危險(xiǎn)因素的患者，則應(yīng)警惕銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌、MRSA。60%的自發(fā)性腹膜炎是由革蘭氏陰性大腸桿菌和克雷伯菌引起，25%的病例則與鏈球菌(通常是肺炎鏈球菌)和腸球菌有關(guān)［15］。繼發(fā)性腹膜炎多為混合感染，病原菌通常為革蘭氏陰性菌(大腸桿菌和克雷伯菌)，革蘭氏陽(yáng)性菌(20%病例發(fā)現(xiàn)腸球菌)，厭氧菌(80%病例發(fā)現(xiàn)擬桿菌)。當(dāng)患者存在前述危險(xiǎn)因素或?yàn)樵簝?nèi)獲得性腹膜炎時(shí)，需警惕MDRO(包括銅綠假單胞菌，不動(dòng)桿菌，MRSA)和酵母菌;在某些醫(yī)療機(jī)構(gòu)還需警惕產(chǎn)ESBLs菌。導(dǎo)管相關(guān)性血流感染的病原菌通常是革蘭陽(yáng)性球菌、腸桿菌以及銅綠假單胞菌。對(duì)院內(nèi)獲得性感染導(dǎo)致的膿毒癥進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇的前提，往往是通過(guò)明確感染部位來(lái)推測(cè)可能的致病菌(表1)［12］。

5 藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)與經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇

不合理的抗感染治療不僅是抗菌譜的選擇不當(dāng)，同時(shí)也意味著藥物劑量的應(yīng)用不當(dāng)［［16］。由于重癥患者每日液體需要量往往較高，體重變化較明顯，常伴有低蛋白血癥、水腫、低紅細(xì)胞壓積，故抗菌藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)波動(dòng)較大，藥物清除半衰期、分布容積和清除率變化也較明顯［17］。此外，膿毒癥會(huì)增加血管通透性，形成“第三間隙”，導(dǎo)致抗菌藥物清除率增高，但多器官功能障礙又導(dǎo)致抗菌藥物清除率的下降。因此，對(duì)危重患者應(yīng)盡可能進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。由于膿毒癥患者的藥物分布容積有所增加，濃度依賴性抗生素如氨基糖苷類的藥代動(dòng)力學(xué)會(huì)受影響，導(dǎo)致血藥濃度峰值下降。但是由于腎臟清除率的下降可能使藥物毒性作用增加，所以治療時(shí)強(qiáng)烈推薦每日一次的給藥方式。對(duì)于時(shí)間依賴性抗生素，其半衰期較短，如β-內(nèi)酰胺類，給藥間隔之間的血藥濃度必須保持在最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentrations，MIC)之上［18］。對(duì)氟喹諾酮類抗菌藥物則推薦保持較高的藥時(shí)曲線下面積(area under the curve，AUC)/MIC比值(＞125或250，視具體藥物而定)。β-內(nèi)酰胺類抗生素應(yīng)該從高劑量開(kāi)始應(yīng)用或連續(xù)靜脈輸注。目前在ICU，預(yù)測(cè)抗菌藥物對(duì)實(shí)質(zhì)器官的穿透力仍較困難［19］，微透析等新型技術(shù)的研究將有助于這方面問(wèn)題的解決，并將促進(jìn)間隙液內(nèi)藥物水平的檢測(cè)技術(shù)得到發(fā)展。

表1 院內(nèi)感染引發(fā)膿毒癥的經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇建議(感染部位為決策依據(jù))

6 抗菌藥物選擇性壓力與經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物的選擇

長(zhǎng)期使用抗菌藥物，尤其是廣譜抗菌藥物，敏感菌株將迅速被抑制或淘汰，從而為耐藥突變株提供了選擇環(huán)境，這種抗菌藥物的選擇性壓力最終促進(jìn)了院內(nèi)耐藥菌的篩選及耐藥基因的傳播。當(dāng)疑有MDRO，往往采用聯(lián)合用藥來(lái)加強(qiáng)病原菌覆蓋，雖然會(huì)在一定程度上增加抗菌藥物的選擇性壓力并促使耐藥菌增加，但對(duì)于膿毒癥休克患者仍然推薦早期聯(lián)合用藥。多項(xiàng)研究顯示，膿毒癥休克患者28天內(nèi)死亡率下降和ICU死亡率下降均與聯(lián)合用藥治療相關(guān)［20］。值得注意的是，新近一項(xiàng)針對(duì)聯(lián)合用藥療效的Meta分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合抗感染治療可以顯著降低嚴(yán)重細(xì)菌感染患者(特別是膿毒癥休克的患者)的死亡率，且聯(lián)合用藥的獲益似乎僅限于以β-內(nèi)酰胺類抗生素為基礎(chǔ)，聯(lián)合氨基糖苷類、喹諾酮類抗菌藥物或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的方案［21］。原因可能為:膿毒癥休克患者的病原菌負(fù)荷呈上升趨勢(shì)，而該治療方案能加速病原菌的清除，從而使患者血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性得到更快的恢復(fù)，繼而改善生存率。這些分析結(jié)論仍然需要隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果的進(jìn)一步支持。

7 抗菌藥物輪換與經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇

抗菌藥物輪換的目的是用新的替代治療方案降低前一治療方案所致的細(xì)菌耐藥性，使其在之后的治療中更有效［22］，其原則是用于輪換的藥物應(yīng)具有相似的抗菌譜和不同的細(xì)菌耐藥機(jī)制［23］。一項(xiàng)前瞻性縱向干預(yù)研究中，研究者在試驗(yàn)的第一年將慶大霉素納入膿毒癥的單藥或聯(lián)合用藥治療，第二年則用阿卡米星替代慶大霉素。結(jié)果顯示，替換治療后革蘭陰性菌對(duì)慶大霉素和奈替米星的耐藥性明顯下降，同時(shí)革蘭陰性菌血癥的發(fā)病率也明顯下降［24］。另一項(xiàng)研究采用哌拉西林他唑巴坦、氟喹諾酮類抗菌藥物、碳青霉烯類抗生素、頭孢吡肟/頭孢他啶四種抗菌藥物，對(duì)耐藥革蘭陰性菌所致VAP進(jìn)行輪換治療(每3個(gè)月完成一次輪換周期)。結(jié)果顯示，上述輪換治療對(duì)ICU菌群分布和患者死亡率沒(méi)有明顯影響;耐藥革蘭陰性菌相關(guān)性VAP的發(fā)病率有下降趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;唯一獲益是銅綠假單胞菌所致的 VAP發(fā)病率下降［25］。由此推測(cè)，抗菌藥物輪換治療的影響可能僅限于耐藥菌的某些特定的亞群。目前，對(duì)于抗菌藥物輪換能否降低和避免耐藥出現(xiàn)尚存爭(zhēng)議，且仍有諸多困惑:如MDRO使輪換藥物的經(jīng)驗(yàn)性選擇難度增加;抗菌藥物輪換的順序;每次輪換的持續(xù)時(shí)間;在普通病房或者全院范圍內(nèi)(耐藥率較ICU低且穩(wěn)定)開(kāi)展抗菌藥物輪換是否有效等。所以，規(guī)范化的抗菌藥物輪換納入經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇的標(biāo)準(zhǔn)流程，尚需進(jìn)一步探索和驗(yàn)證。

8 結(jié)語(yǔ)

針對(duì)膿毒癥患者初始及時(shí)、恰當(dāng)、有效的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療需要在大量臨床試驗(yàn)和診療經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步進(jìn)行規(guī)范并制定相應(yīng)的指南用以指導(dǎo)用藥。此外，感染病專家的參與和微生物監(jiān)測(cè)部門(mén)的協(xié)助也可幫助ICU增進(jìn)抗菌藥物治療策略制定的準(zhǔn)確度。雖然目前膿毒癥的研究在感染控制和臟器支持方面取得一定進(jìn)展，但對(duì)膿毒癥的治療仍然棘手，病死率仍高。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)膿毒癥患者的預(yù)后極為關(guān)鍵，加強(qiáng)對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究，尋找能夠在預(yù)測(cè)、監(jiān)控、診斷、治療等關(guān)鍵環(huán)節(jié)發(fā)揮指導(dǎo)作用的生物學(xué)指標(biāo)，研發(fā)新型制劑，減少耐藥菌的產(chǎn)生;重視包括抗菌藥物的合理應(yīng)用在內(nèi)的多種綜合治療手段的聯(lián)合應(yīng)用，將循證和個(gè)體化有機(jī)地結(jié)合，不斷提高膿毒癥患者的救治水平。

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