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        富馬酸替諾福韋二吡呋酯關(guān)鍵中間體的合成工藝研究

        2012-07-27 06:21:12黃小光朱少璇余柱明
        化學(xué)與生物工程 2012年7期
        關(guān)鍵詞:環(huán)氧丙烷腺嘌呤富馬酸

        黃小光,朱少璇,余柱明

        (廣州白云山制藥股份有限公司 廣州白云山制藥總廠,廣東 廣州 510515)

        富馬酸替諾福韋二吡呋酯(Ⅰ)是美國(guó)Gilead Sciences公司研制的核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(Nucleotide reverse transcriptase inhibitors,NtRTIs),美國(guó)FDA于2001年批準(zhǔn)其上市,用于治療艾滋病(HIV感染)[1],2008年又批準(zhǔn)其用于治療慢性乙型肝炎(HBV感染)[2]。富馬酸替諾福韋二吡呋酯具有耐受性好、耐藥率低、停藥反彈率低、腎毒性小等特點(diǎn),特別是對(duì)HIV合并HBV感染患者具有較好的臨床應(yīng)用前景[3]。富馬酸替諾福韋二吡呋酯是替諾福韋的前藥,由于替諾福韋幾乎不經(jīng)胃腸道吸收,所以要進(jìn)行酯化、成鹽為富馬酸替諾福韋二吡呋酯,后者具有水溶性,可被迅速吸收并在體內(nèi)代謝降解成替諾福韋,發(fā)揮抗病毒作用[4]。

        該藥的原研制企業(yè)在專利USP 5 935 946中公開(kāi)了一條富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成路線[5,6],該路線以(S)-縮水甘油為起始原料,依次經(jīng)催化氫化、成環(huán)與偶聯(lián)反應(yīng)得到富馬酸替諾福韋二吡呋酯合成中的關(guān)鍵中間體(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇(Ⅳ)。該工藝第一步用到催化氫化反應(yīng),大生產(chǎn)中存在著不安全因素;第二步用到對(duì)濕氣敏感的乙醇鈉,同時(shí)用精餾法純化該中間體,生產(chǎn)條件苛刻;而第三步反應(yīng)溫度較高,反應(yīng)時(shí)間很長(zhǎng),導(dǎo)致這條路線能耗很大,生產(chǎn)成本很高。

        作者在此以腺嘌呤(Ⅱ)和(R)-環(huán)氧丙烷(Ⅲ)為起始原料,在催化劑存在下加熱反應(yīng)合成化合物(Ⅳ),優(yōu)化了合成反應(yīng)條件。合成路線如下:

        1 實(shí)驗(yàn)

        1.1 試劑與儀器

        腺嘌呤(含量>99%),工業(yè)品, 臺(tái)州大鵬藥業(yè)有限公司;(R)-環(huán)氧丙烷(含量>98%),工業(yè)品,北京偶合科技有限公司;NaOH、Na2CO3、Na2CO3·10H2O、NaHCO3、Cs2CO3、二異丙基乙胺(DIPEA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯(Tol)、異丙醇(PrOH)、甲醇(MeOH),均為分析純。

        AVANCE AV 400 MHz型超導(dǎo)核磁共振儀,德國(guó)Bruker公司;LCQDeca XP型LC-MS質(zhì)譜儀,美國(guó)Finnigan公司;LC-10ATVP型高效液相色譜儀,島津國(guó)際貿(mào)易(上海)有限公司;Platisil(鉑金)ODS型色譜柱,迪馬科技有限公司。

        1.2 方法

        在干燥的三口瓶中加入腺嘌呤200.00 g、氫氧化鈉3.00 g和DMF 1070 mL,室溫?cái)嚢?0 min,再緩慢滴加(R)-環(huán)氧丙烷150.50 g,然后升溫至85 ℃反應(yīng)5 h(HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成);反應(yīng)體系降溫至50 ℃,并緩慢滴加異丙醇(2140 mL)和甲醇(535 mL)的混合溶液,然后降溫至室溫,攪拌1.5 h,再降溫至-20 ℃攪拌15 h析晶,過(guò)濾,真空干燥,得到(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇(Ⅳ)197.21 g,產(chǎn)率69%,純度98.6%(HPLC歸一化法)。1HNMR (400 MHz, CDCl3),δ:8.31 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.58 (s, 2H),4.29~4.19 (m, 2H), 4.11 (dd,J=13.8 Hz, 7.2 Hz, 1H), 2.95 (s, 1H), 1.28 (d,J=6.4 Hz, 3H)。MS (ESI),m/z:[M+H]+, C8H11N5O實(shí)測(cè)值(計(jì)算值):194.2(193.1)。

        2 結(jié)果與討論

        2.1 原料配比[(R)-環(huán)氧丙烷與腺嘌呤的摩爾比,下同]對(duì)反應(yīng)的影響(表1)

        表1 原料配比對(duì)反應(yīng)的影響

        注:反應(yīng)溫度為85 ℃,催化劑為NaOH(與腺嘌呤的摩爾比為0.05),腺嘌呤濃度為1.18 mol·L-1,析晶溶媒為Tol-DMF(2∶1)

        從表1可以看出,當(dāng)原料配比為1.0∶1時(shí),(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇產(chǎn)率只有46%、純度73.6%;隨著(R)-環(huán)氧丙烷量的增加,產(chǎn)率和純度均升高,在原料配比為1.75∶1時(shí),產(chǎn)率和純度達(dá)到最高;但繼續(xù)增加(R)-環(huán)氧丙烷的量,產(chǎn)率和純度反而下降。因此,確定最佳原料配比為1.75∶1。

        2.2 催化劑對(duì)反應(yīng)的影響(表2)

        從表2可以看出,選用不同的催化劑,(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇的產(chǎn)率和純度也會(huì)不同。以NaOH為催化劑時(shí),(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇的產(chǎn)率和純度最高,分別達(dá)到65%、93.5%;以Na2CO3為催化劑時(shí),產(chǎn)率達(dá)到61%、純度達(dá)到92.2%,與NaOH相當(dāng);而其它催化劑的產(chǎn)率和純度較低,其中以DIPEA為催化劑時(shí),反應(yīng)23 h的轉(zhuǎn)化率僅53%。考慮到以Na2CO3為催化劑時(shí),反應(yīng)溫度較高(95 ℃)、反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)(23 h),最終選用NaOH為催化劑。

        表2 催化劑對(duì)反應(yīng)的影響

        注:DIPEA用量為1.00(與腺嘌呤的摩爾比),其余催化劑均為0.05(與腺嘌呤的摩爾比);析晶溶媒為Tol-DMF(2∶1),腺嘌呤濃度為1.18 mol·L-1;*為轉(zhuǎn)化率

        2.3 腺嘌呤濃度與析晶溶媒對(duì)反應(yīng)的影響(表3)

        表3 腺嘌呤濃度與析晶溶媒對(duì)反應(yīng)的影響

        注:反應(yīng)溫度為85 ℃,催化劑為NaOH;*為-20 ℃析晶

        從表3可以看出,當(dāng)腺嘌呤濃度為1.18 mol·L-1時(shí),析晶溶媒為Tol-DMF-MeOH(6∶4∶1)時(shí)的產(chǎn)率為64%、純度為86.7%;析晶溶媒為PrOH-DMF-MeOH(6∶4∶1)時(shí)的產(chǎn)率為63%、純度為85.3%,其中后者的析晶溫度為-20 ℃。當(dāng)腺嘌呤濃度為1.38 mol·L-1時(shí),析晶溶媒為Tol-DMF-MeOH(4∶2∶1)時(shí)的產(chǎn)率為57%、純度為93.9%;析晶溶媒為PrOH-DMF-MeOH(4∶2∶1)時(shí)的產(chǎn)率和純度最高,分別為69%、98.6%,其中后者的析晶溫度為-20 ℃。而當(dāng)腺嘌呤濃度為1.58 mol·L-1時(shí),同樣使用PrOH-DMF-MeOH(4∶2∶1)析晶體系,產(chǎn)率和純度均有所下降,分別為65%、96.7%。因此,確定最佳的腺嘌呤濃度為1.38 mol·L-1,析晶溶媒為PrOH-DMF-MeOH(4∶2∶1)。

        3 結(jié)論

        以腺嘌呤和(R)-環(huán)氧丙烷為起始原料合成富馬酸替諾福韋二吡呋酯關(guān)鍵中間體(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇,確定最佳反應(yīng)條件如下:(R)-環(huán)氧丙烷與腺嘌呤的摩爾比為1.75∶1、反應(yīng)溫度為85 ℃、催化劑為NaOH、腺嘌呤濃度為1.38 mol·L-1、析晶溶媒為PrOH-DMF-MeOH(4∶2∶1),析晶溫度為-20 ℃,目標(biāo)化合物的產(chǎn)率達(dá)69%、純度達(dá)98.6%。與原研制企業(yè)的制備方法相比,該法操作簡(jiǎn)單、成本低、產(chǎn)率高,非常適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

        [1] 崔嵐,安富榮,王曉珉.核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑替諾福韋DF[J].中國(guó)新藥雜志,2004,13(11):1054-1058.

        [2] 張久聰, 聶青和.治療慢性乙型肝炎新藥——替諾福韋酯[J].世界華人消化雜志,2008,16(24):2679-2688.

        [3] 周洪林,王永怡,董時(shí)軍.替諾福韋DF治療慢性乙型肝炎和HIV感染的研究動(dòng)態(tài)[J].傳染病信息,2008,21(4):221-224.

        [4] Mehellou Y, Clercq E D. Twenty-six years of anti-HIV drug discovery:Where do we stand and where do we go[J]. Journal of Medicinal Chemistry,2010,53(2):521-538.

        [5] Munger Jr J D,Rohloff J C,Schultze L M.Nucleotide analog composition and synthesis method[P].USP 5 935 946,1997-06-25.

        [6] 劉嘉,李科,孫海玲,等.替諾福韋的合成工藝改進(jìn)[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志,2009,27(1):31-32.

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