楊南竹 吳玉秋 贠相華

萬(wàn)古霉素是治療革蘭陽(yáng)性菌感染的首選藥物，尤其對(duì)耐甲氧西林金葡菌（methicillin sensitive Staphylococcus aureus，MRSA）感染，使用萬(wàn)古霉素可明顯提高治愈率，降低病死率。然而隨著細(xì)菌耐藥的不斷增多，特別是近年來(lái)耐萬(wàn)古霉素球菌的出現(xiàn)，臨床治療需要開(kāi)發(fā)新藥物。利奈唑胺是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的新型唑烷酮類抗生素，該藥對(duì)多重耐藥革蘭陽(yáng)性球菌有良好的抗菌活性，其主要通過(guò)與細(xì)菌核糖體的50 S亞基結(jié)合，抑制70 S起始復(fù)合物的形成，作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的起始階段，最終產(chǎn)生抑菌作用。利奈唑胺不易與其他抑制蛋白合成的抗菌藥發(fā)生交叉耐藥，在體外也不易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生[1-2]。關(guān)于利奈唑胺治療MRSA所致感染，國(guó)內(nèi)外已進(jìn)行了大量以成年人為研究樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但用于兒童還缺乏證據(jù)。本研究通過(guò)對(duì)使用利奈唑胺和萬(wàn)古霉素治療兒童MRSA感染的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，以評(píng)價(jià)利奈唑胺在臨床應(yīng)用的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 檢索策略 檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)主要有：Medline、EMBASE、Ovid、CNKI及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索詞有Linezolid、Oxazolid?nones、vancomycin、MRSA、children、newborn、利奈唑胺、萬(wàn)古霉素、兒童等。均選取建庫(kù)至2010年6月所收錄文獻(xiàn)。排除綜述、信件、評(píng)論及社論類型的文章。為盡量避免漏查文獻(xiàn)，在閱讀文獻(xiàn)時(shí)詳細(xì)檢查參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充可能遺漏的研究。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（RCT）。（2）所有受試者均為12歲以下兒童，包括新生兒。（3）干預(yù)措施：利奈唑胺劑量為10 mg/kg，每8 h給藥1次；萬(wàn)古霉素劑量為10~15 mg/kg，每6~24 h給藥1次；靜脈治療至少3 d后改為口服，治療周期為10~28 d。（4）MRSA的鑒定符合CLSI標(biāo)準(zhǔn)，感染性疾病的診斷符合WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（5）研究對(duì)象在研究前2 d曾經(jīng)應(yīng)用抗生素治療，且未顯示治療失敗或細(xì)菌耐藥者。（6）原始文獻(xiàn)有明確的結(jié)局變量資料，治愈定義為基線臨床癥狀和體征（呼吸急促、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、紅斑腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉、神智障礙以及轉(zhuǎn)移性膿腫等）有2項(xiàng)以上改善。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）原文非中文或英文的文獻(xiàn)。（2）重復(fù)報(bào)告。（3）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。（4）利奈唑胺或萬(wàn)古霉素與其他對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌有抗菌作用的相關(guān)抗生素配對(duì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。（5）摘 要或會(huì)議匯編。

1.1.4 結(jié)局變量 臨床治愈率和不良反應(yīng)事件發(fā)生率。

1.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Jadad[3]質(zhì)量評(píng)分法，包括（1）隨機(jī)方法是否正確。（2）是否做到分配隱藏，方法是否正確。（3）是否采用盲法。（4）有無(wú)失訪或退出，如有失訪或退出時(shí)，原因是否描述清楚，是否采用意向性治療分析方法（intention-totreat，ITT）。

1.3 納入文獻(xiàn)的資料提取 從文獻(xiàn)中提取下列信息：受試者例數(shù)，干預(yù)情況（干預(yù)措施、劑量、療程），研究結(jié)果（臨床治愈率、不良反應(yīng)事件發(fā)生率）。由2名評(píng)價(jià)員對(duì)納入試驗(yàn)按照上述標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取，然后交叉核對(duì)，如有分歧通過(guò)討論解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)分析軟件采用Rev Man 4.3軟件包，結(jié)局變量資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative ratio，RR）表示,以95%可信區(qū)間（95%CI）表示。應(yīng)用Cochanre Q檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析。P<0.05表示有異質(zhì)性，表明各研究資料間的差異較大，不適合進(jìn)一步進(jìn)行Meta分析，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)一步分析其臨床特征；P≥0.05提示各研究資料間的一致性較好，可進(jìn)一步采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。應(yīng)用SAS 8.2版本做Meta回歸分析及假設(shè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)入選情況 共檢索到5篇文獻(xiàn)。其中1篇試驗(yàn)分4期，僅部分與萬(wàn)古霉素進(jìn)行比較[4]，1篇試驗(yàn)分析利奈唑胺對(duì)小兒造血系統(tǒng)的影響[5]，均未納入本次研究。因此本研究共納入3篇RCT文獻(xiàn)，患者588例，共有所選患者均小于12歲，治療周期為10~28 d，見(jiàn)表1、2。

2.2 利奈唑胺和萬(wàn)古霉素治療兒童MRSA感染的臨床治愈率分析 異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=4.87，df=4，P=0.30，各研究間無(wú)異質(zhì)性，采用固定模型分析。利奈唑胺臨床治療兒童MRSA感染的臨床治愈率89.72%（358/399）略高于萬(wàn)古霉素 85.71%（162/189），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.05（0.98，1.12），Z=1.49，P=0.14]，見(jiàn)圖1。

2.3 利奈唑胺和萬(wàn)古霉素治療兒童MRSA感染的不良反應(yīng)事件發(fā)生率分析 異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=1.65，df=2，P=0.44；各研究間無(wú)異質(zhì)性，采用固定模型分析，利奈唑胺臨床治療兒童MRSA感染的不良反應(yīng)事件發(fā)生率17.5%（70/399），低于萬(wàn)古霉素組35.9%（68/189），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.49（0.37，0.65），Z=4.93，P<0.01]，見(jiàn)圖2。

Table 1 The basic characteristics of the included clinical data表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

Table 2 Comparison of clinical cure rates and adverse event rates between linezolid group and vancomycin group表2 利奈唑胺組和萬(wàn)古霉素組臨床治愈率和不良反應(yīng)事件發(fā)生率比較

Figure 1 The cure rate of forest map of MRSA infection in children with lnezolid and vancomycin treatment圖1 利奈唑胺和萬(wàn)古霉素治療兒童MRSA感染的臨床治愈率森林圖

Figure 2 The incidence of adverse events of forest map of MRSA infection in children with lnezolid and vancomycin treatment圖2 利奈唑胺和萬(wàn)古霉素治療兒童MRSA感染的不良反應(yīng)事件發(fā)生率森林圖

3 討論

Jones等[9]分析來(lái)自16個(gè)國(guó)家的4 216株革蘭陽(yáng)性球菌對(duì)不同抗菌藥物的藥敏情況，發(fā)現(xiàn)利奈唑胺可對(duì)99%~100%的菌株產(chǎn)生抑制作用，且其抗菌活性近似于萬(wàn)古霉素。俞蓮花等[10]對(duì)國(guó)內(nèi)341株兒童社區(qū)獲得性金黃色葡萄球菌標(biāo)本進(jìn)行耐藥性分析，發(fā)現(xiàn)青霉素的耐藥率最高（96.8%），其次是紅霉素（58.9%），未見(jiàn)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺耐藥菌株。

本研究納入了有關(guān)比較利奈唑胺和萬(wàn)古霉素治療兒童MRSA感染的3篇文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。針對(duì)不同類型感染，利奈唑胺和萬(wàn)古霉素的臨床治愈率無(wú)差異，進(jìn)一步進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示，利奈唑胺組的臨床治愈率（89.72%）高于萬(wàn)古霉素組（85.71%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有學(xué)者對(duì)利奈唑胺和萬(wàn)古霉素治療成人革蘭陽(yáng)性菌血癥的療效進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示對(duì)于MRSA引起的菌血癥，利奈唑胺臨床治愈率略高于萬(wàn)古霉素，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與本研究結(jié)果一致[11]。本研究中利奈唑胺組的不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)低于萬(wàn)古霉素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示利奈唑胺安全性更高。

治療兒童MRSA感染應(yīng)注意：（1）及時(shí)獲取病原學(xué)依據(jù)，包括血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、導(dǎo)管分泌物培養(yǎng)、胸腔穿刺物培養(yǎng)等指導(dǎo)選取抗生素。（2）適合抗生素的選取。目前MRSA對(duì)萬(wàn)古霉素有耐藥報(bào)道，而最新研究證明，利奈唑胺可用于治療多重耐藥的革蘭陽(yáng)性球菌感染,如HAP、皮膚軟組織感染、導(dǎo)管相關(guān)性感染等，已經(jīng)被部分學(xué)者建議作為萬(wàn)古霉素外的替代選擇[1]。（3）藥物不良反應(yīng)。為維持最佳的血清濃度和防止藥物毒性，需要持續(xù)監(jiān)測(cè)血藥濃度和腎功能是使用萬(wàn)古霉素的不利因素。利奈唑胺化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，口服給藥時(shí)血藥濃度曲線下面積與靜脈給藥相近，因此臨床采用靜脈滴注序貫口服給藥方案時(shí)無(wú)須調(diào)整劑量。半衰期成人為5.4 h，兒童為2.6 h。小于11歲患兒給藥劑量每8 h為10 mg/kg，大于12歲每12 h為600 mg，且療效和安全性已得到證實(shí)[11]。Saiman等[12]評(píng)估兒童應(yīng)用利奈唑胺最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉（14.1%）、嘔吐（10.8%）、惡心（9.4%），與萬(wàn)古霉素的該類不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。尚少見(jiàn)國(guó)內(nèi)有類似報(bào)道。有報(bào)道顯示，利奈唑胺引起的血小板減少癥在腎功能不全患者發(fā)生率較腎功能正常者高[13]。建議應(yīng)用期間每隔1至2周監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝腎功能，以防止各種不良反應(yīng)，特別是骨髓抑制的發(fā)生，這在治療兒童時(shí)尤為重要。（4）及時(shí)更換抗生素。而考慮到利奈唑胺較好的耐受性和較小的腎毒性，在治療萬(wàn)古霉素耐藥患者、重癥患者，尤其合并腎功能不全時(shí)，可以考慮選用利奈唑胺替代萬(wàn)古霉素進(jìn)行治療[14]。

本項(xiàng)Meta分析也存在一定的局限性：（1）查找文獻(xiàn)時(shí)語(yǔ)言限定為英語(yǔ)和漢語(yǔ)。（2）缺乏大樣本量RCT研究。（3）納入的3篇文獻(xiàn)均選取美國(guó)及墨西哥的患兒進(jìn)行分析，均為同一時(shí)期進(jìn)行的，可能造成偏倚。（4）3篇文獻(xiàn)雖然試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法近似，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一，但感染類型不同，對(duì)結(jié)果的衡量標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，可能由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法存在的不足，造成偏倚，影響試驗(yàn)結(jié)果。（5）所有試驗(yàn)均未描述具體隨機(jī)化方法、隨機(jī)分配方案及分配隱藏情況。大多數(shù)僅敘述采用隨機(jī)分組，而未給予足夠的信息證實(shí)是否做到了真正的隨機(jī)，未提及失訪或退出的具體情況，因此可能存在選擇性偏倚。今后還需要通過(guò)更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行摹⒋髽颖?、高質(zhì)量的RCT研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)其對(duì)兒童MRSA感染的有效性及安全性，對(duì)于利奈唑胺在治療兒童感染期間的不良反應(yīng)仍需要進(jìn)行系統(tǒng)監(jiān)測(cè)。

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