李 敏 雷永富 羅亨全

隨著人口老齡化加速及高血壓與糖尿?。―M）發(fā)病率的升高，慢性腎臟?。–KD）仍是一個(gè)廣泛的公共健康問(wèn)題，因?yàn)樵S多CKD患者在發(fā)展到終末期腎病之前即死于心血管疾病。左室肥厚（LVH）既是高血壓靶器官損害的表現(xiàn)，又是心血管疾病發(fā)病及死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。腎功能下降及白蛋白尿是LVH的危險(xiǎn)因子，CKD患者中LVH很常見，反映了心腎相互作用。本研究分析了老年高血壓患者治療過(guò)程中LVH及估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）的5年隨訪結(jié)果，報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2004年1月—2005年12月在本科住院的老年高血壓并隨訪5年及以上的患者996例為研究對(duì)象，年齡62~76歲。高血壓診斷依據(jù)WHO/ISH 1999年診斷標(biāo)準(zhǔn)；LVH的診斷：左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）男≥125 g/m2，女≥120 g/m2，LVMI=左室質(zhì)量（LVM）/體表面積；慢性腎病診斷依據(jù)美國(guó)腎臟病基金會(huì)制定的慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南（K/DOQI），尿白蛋白/肌酐比值（ACR）>25，eGFR≤60 mL/（min·1.73 m2）者診斷為慢性腎臟病。排除隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的DM、痛風(fēng)、尿路感染及既往有慢性腎病者。

1.2 方法 研究對(duì)象入院后均測(cè)血壓、身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI），次日測(cè)空腹血糖、血脂、血肌酐、血尿酸、糖化血紅蛋白（HbA1c），測(cè)定ACR，檢查心電圖及心臟彩超，eGFR依公式（Cockroft-Gaut）計(jì)算，eGFR=（[140-年齡）×體質(zhì)量]/[血肌酐（mg/dL）×72]，其中血肌酐單位1 mg/dL=88.4 μmol/L。LVM的計(jì)算公式：LVM（g）=1.04×（[LVEDd+IVST+PWT）3-LVEDd3]-13.6，其中LVEDd為左室舒張末內(nèi)徑，IVST為舒張末室間隔厚度，PWT為左室后壁厚度。記錄所有患者是否存在缺血性心臟病、卒中、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑治療史；住院期間選擇以坎地沙坦為主的降壓治療，4~16 mg，1次/d，依血壓控制情況酌情加用非洛地平緩釋片5~10 mg，1次/d，或苯那普利片10~20 mg，1次/d，盡可能保持血壓≤130/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。治療達(dá)標(biāo)后出院并長(zhǎng)期堅(jiān)持上述方案治療，定期在專家門診隨訪，上述指標(biāo)每年至少?gòu)?fù)查1次，部分定期或反復(fù)住院的患者以病情穩(wěn)定后所測(cè)指標(biāo)為準(zhǔn)，于2010年12月31日對(duì)所有資料進(jìn)行分析總結(jié)。以基線水平是否符合慢性腎臟病的診斷分為慢性腎臟病組（CKD組）及非慢性腎臟病組（NCKD組）。尿白蛋白測(cè)定采用放射免疫法，肌酐測(cè)定采用堿性苦味酸法在Olympus AU400全自動(dòng)生化分析儀完成檢測(cè)，心臟彩超儀器為PHILIPS-HD11XE，采用2.25 MHz探頭，通過(guò)M型、二維及彩色多普勒行心臟超聲檢查，評(píng)價(jià)左室質(zhì)量指數(shù)及左室肥厚等指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有統(tǒng)計(jì)過(guò)程由SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件完成，同組內(nèi)同一指標(biāo)按不同隨訪時(shí)間對(duì)結(jié)果進(jìn)行兩兩比較，不同組間同一指標(biāo)按相同隨訪時(shí)間進(jìn)行比較。計(jì)量資料符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，選擇t檢驗(yàn)及重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析，組間率的比較用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線水平相關(guān)指標(biāo)的比較 996例中CKD組432例（43.37%），NCKD組564例（55.63%）。2組患者的年齡、性別、BMI、高血壓病程、坎地沙坦治療史及缺血性心臟病史等指標(biāo)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而CKD組卒中及LVH發(fā)生率高于NCKD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01），見表1。

Table 1 Comparison of baseline level indicators between two groups表1 2組患者基線水平相關(guān)指標(biāo)的比較

2.2 2組患者5年隨訪期間相關(guān)指標(biāo)的改變

2.2.1 組內(nèi)比較 與基線水平比較，CKD組各時(shí)間點(diǎn)的收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、LVMI及eGFR均明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NCKD組中除eGFR的變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其他指標(biāo)的改變與CKD組類似，見表2、3。CKD組、NCKD組LVH均較基線明顯改善。

Table 2 Changes of follow-up indicators during the 5-year in two group表2 2組患者5年隨訪期間相關(guān)指標(biāo)的改變

2.2.2 組間比較 2組間各時(shí)間點(diǎn)對(duì)應(yīng)的收縮壓及舒張壓的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而各時(shí)間點(diǎn)相對(duì)應(yīng)的LVMI、LVH及eGFR比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

Table 3 P values between groups表3 組內(nèi)比較統(tǒng)計(jì)量 （P）

Table 4 Comparison of statistics of follow-up related indicators between two groups表4 隨訪中2組間相關(guān)指標(biāo)比較的統(tǒng)計(jì)量 （t或χ2）

3 討論

現(xiàn)在認(rèn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂是高血壓最早及最重要的血管損害。非對(duì)稱二甲基精氨酸（ADMA）作為內(nèi)源性一氧化氮（NO）合成酶抑制劑，不僅是一種內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂的生物標(biāo)志，而且是LVH潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素[1-2]，也是一種潛在的促炎因子，可能在高血壓靶器官損害的過(guò)程中有重要作用。本研究結(jié)果表明，老年高血壓患者中，一個(gè)器官的功能障礙可能對(duì)另一個(gè)器官產(chǎn)生不利影響，心、腎病變常同時(shí)存在?？赡芘c高血壓、心腦血管病、腎病和衰老導(dǎo)致ADMA水平升高[3]，產(chǎn)生高血壓靶器官損害有關(guān)。在腎臟表現(xiàn)為微量白蛋白尿或eGFR降低，在心臟表現(xiàn)為L(zhǎng)VH。可能原因是：（1）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活化，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)[4]，升高ADMA水平。血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）能增加氧自由基濃度、腫瘤壞死因子（TNF）-α和白介素（IL）-8的水平，上調(diào)趨化因子受體CXCR2 mRNA的表達(dá)，增加內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)單核細(xì)胞的黏附性，顯著增加核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）的活性，由ADMA和AngⅡ誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞活化及其產(chǎn)生的炎癥因子均可導(dǎo)致LVH。（2）ADMA能夠活化NAD（P）H氧化酶使近曲小管上皮細(xì)胞中的化學(xué)因子及IL-6的產(chǎn)生增加[5]。這些因素不僅導(dǎo)致腎小管周圍毛細(xì)血管數(shù)量減少，而且產(chǎn)生腎小管周圍纖維化[6]，發(fā)生腎損害。（3）ADMA的降解酶主要位于近曲小管及上皮細(xì)胞中[7]，腎損害導(dǎo)致ADMA的降解減少，血ADMA水平升高進(jìn)一步損害腎臟。（4）CKD患者體內(nèi)甲狀旁腺激素升高使血管鈣化并通過(guò)活化纖維母細(xì)胞使心臟纖維化[8]。所以高血壓患者可以同時(shí)或先后產(chǎn)生心、腎損害，表現(xiàn)為L(zhǎng)VH或CKD，并有可能形成惡性循環(huán)。而纈沙坦通過(guò)抑制氧自由基（ROS）/NF-κB路徑，下調(diào)趨化因子受體表達(dá)，抑制ADMA誘導(dǎo)的單核細(xì)胞黏附作用，呈現(xiàn)抗炎作用[9]；沙坦類藥物還通過(guò)減少血小板體積而產(chǎn)生抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[10]。本文資料表明，選擇以坎地沙坦為主的綜合治療，血壓控制達(dá)標(biāo)并隨訪5年，不僅能逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)而且有助于預(yù)防腎功能惡化。無(wú)論CKD組還是NCKD組，在5年的隨訪中，eGFR均無(wú)明顯減退，而且CKD組的eGFR還有不同程度的改善，表明經(jīng)合理的治療，老年高血壓患者的LVH改善，腎功能呈良性經(jīng)過(guò)。一方面，AngⅡ受體阻斷劑（ARB）及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）均能通過(guò)降低氧化應(yīng)激，減少高血壓患者的ADMA水平[11-13]，減少上述炎癥因子的表達(dá)，保護(hù)靶器官。另一方面，坎地沙坦通過(guò)選擇性阻斷AngⅡ與其1型受體（AT1）的結(jié)合，使AngⅡ的作用受阻達(dá)到降壓目的，抑制心臟和血管纖維化與重塑；坎地沙坦在部分拮抗AT1受體的同時(shí)，負(fù)反饋引起AngⅡ增加，激活A(yù)T2受體，使其功能增強(qiáng)，而AT2受體可能具有抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)細(xì)胞分化與凋亡、介導(dǎo)緩激肽及前列環(huán)素與NO的產(chǎn)生等有利于降壓和靶器官的保護(hù)，坎地沙坦的抗炎作用可能與AT2受體的功能激活和加強(qiáng)有關(guān)。合用ACEI使NO水平升高，入/出球小動(dòng)脈擴(kuò)張，尤其是出球小動(dòng)脈擴(kuò)張，使小動(dòng)脈對(duì)隨后的氨基酸攝入缺乏反應(yīng)，可減輕蛋白攝入增加引起的腎小球高濾過(guò)，延緩腎衰竭的進(jìn)展[14]。健康人群、高血壓及糖尿病患者血肌酐隨年齡而增加，其中血肌酐每5年增長(zhǎng)率以50~54歲年齡段及70~79歲年齡段升高最快，即中年及老年段有一個(gè)腎功能減退的高峰[15]。本文病例多不在增齡性腎功能減退的高峰年齡段，對(duì)穩(wěn)定病情有利。

綜上所述，老年高血壓患者中CKD及LVH的發(fā)生率均較高，但以坎地沙坦為主的降壓治療措施不僅可以較好地控制血壓，而且能夠明顯地抑制或逆轉(zhuǎn)左室肥厚并保護(hù)腎功能，其腎小球?yàn)V過(guò)濾呈良性經(jīng)過(guò)。

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