鄭壬平 王 偉

(1九江市第一人民醫(yī)院泌尿外科 江西九江 332000;2武漢大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科 湖北武漢 430060)

腎細(xì)胞癌 (Renal cell carcinoma，RCC)是腎臟中惡性程度最高的腫瘤，也是泌尿系統(tǒng)中最常見(jiàn)的腫瘤之一，在西方國(guó)家占成年癌癥的2～3%左右［1］。在過(guò)去20年中腎癌的發(fā)病率和死亡率一直在升高。由于其發(fā)病比較隱匿，其疾病的發(fā)生是不可預(yù)知的。通常病人經(jīng)過(guò)臨床診斷確診時(shí)已達(dá)晚期，對(duì)放化療不敏感，而目前對(duì)于預(yù)防根治性腫瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)及無(wú)法行手術(shù)切除的晚期腎癌的治療仍是臨床醫(yī)師亟待解決的難題。免疫治療作為一種新興的治療方法被寄予了厚望，其方法主要包括細(xì)胞因子、免疫細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞(DC)、單克隆抗體、基因治療等［2］。

1 臨床資料

患者，男，62歲，系“右側(cè)腰部隱痛1年余”入院?；颊哂?年前開(kāi)始出現(xiàn)陣發(fā)性右側(cè)腰部隱痛，不伴有尿頻、尿急、尿痛及肉眼血尿等，無(wú)畏寒、發(fā)熱、惡心、嘔吐等伴隨癥狀。外院CT示“右腎腫瘤”。院外未予特殊治療，起病以來(lái)，患者精神飲食可，睡眠欠佳，大小便正常，近1年體重下降約10余斤。既往否認(rèn)高血壓、糖尿病、結(jié)核病等特殊病史，無(wú)外傷及手術(shù)史。無(wú)家族遺傳病史。查體:右腎區(qū)叩擊痛 (+)，右側(cè)腰腹部觸及腫塊，大小約7cm×10cm，質(zhì)硬，固定。輔助檢查:院外CT增強(qiáng):提示右腎腫瘤性病變 (6.5cm ×12.7 cm)，考慮為右腎癌并腎區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 (2.4 cm ×3.8cm);我院MRI:提示右腎腫瘤性病變，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;胸片:見(jiàn)雙肺多發(fā)散在性結(jié)節(jié);血尿常規(guī)及血生化等相關(guān)術(shù)前檢查均正常。

該患者診斷為“右腎腫瘤伴轉(zhuǎn)移 (腹膜后、肺部轉(zhuǎn)移)”。目前危險(xiǎn)性評(píng)分 (莫氏評(píng)分)為2分，生活質(zhì)量影響評(píng)分 (卡氏評(píng)分)為90分。

2 評(píng)價(jià)患者情況提出問(wèn)題

患者目前診斷為晚期肺癌，且伴有肺部和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，依照患者當(dāng)前情況可采取免疫治療。而目前關(guān)于腎癌的免疫治療方法有很多，臨床上較多采用的主要為細(xì)胞因子藥物治療，包括IL－2和IFN－α等。進(jìn)而根據(jù)患者的具體情況提出臨床問(wèn)題:①選擇單獨(dú)使用IL－2或者IFN－α單獨(dú)治療，哪種藥物更有優(yōu)勢(shì)?IL－2聯(lián)合IFN－α使用是否優(yōu)于單獨(dú)用藥?②免疫化療聯(lián)合方案是否能有效提高生存率?

3 資料檢索

檢索Pubmed(1991年－2012年)、Cochrane圖書(shū)館 (1991年－2012年)、中國(guó)知網(wǎng) (1991年－2012年)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù) (1991－2011年)中與本臨床病例相關(guān)的文獻(xiàn)。檢索范圍包括與腎癌有關(guān)的免疫治療和生物治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、Meta分析及系統(tǒng)評(píng)價(jià)。對(duì)這些文獻(xiàn)提供的臨床療效、并發(fā)癥等評(píng)價(jià)指標(biāo)的臨床資料進(jìn)行整合、分析。中文檢索以萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)為例，主題詞為腎細(xì)胞癌、免疫化學(xué)治療、生物治療，英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索方法以 Pubmed為例，Renal cell carcinoma、chemoimmunotherapy、biological treatment等為主題詞，選擇文章類型為meta－analysis或systematic review或evidence－based treatment，文獻(xiàn)限定類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、Meta分析或系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

檢索結(jié)果

4 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

在本研究中，將腎細(xì)胞癌的主要治療終點(diǎn)定義為總存活時(shí)間，次級(jí)終點(diǎn)應(yīng)該是治療方案的有效率、完全緩解率、部分緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間和生活質(zhì)量等。本文的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和RCT大部分來(lái)自Cochrane圖書(shū)館和pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)，所納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均采用了隨機(jī)化，有基線對(duì)比資料。研究結(jié)果采用盲法分析，樣本量較大，隨訪較為完整，由于控制了研究結(jié)果的混雜因素，其結(jié)論真實(shí)，論證強(qiáng)度較高。按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1版偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)目錄是否采用:隨機(jī)分配，分配隱藏，盲法，結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整，有無(wú)選擇性報(bào)告結(jié)果，是否包含其他偏倚來(lái)源等將證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果分為A、B、C三級(jí)。結(jié)果所檢索到的證據(jù)中大部分均A級(jí)，為高質(zhì)量的RCT及其SR，因此證據(jù)強(qiáng)度高，結(jié)論可靠。

5 循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)

依據(jù)臨床資料，回答問(wèn)題。

(1)選擇單獨(dú)使用IL－2或者IFN－α單獨(dú)治療，哪種藥物更有優(yōu)勢(shì)?IL－2聯(lián)合IFN－α使用是否優(yōu)于單獨(dú)用藥?

目前用于晚期腎癌免疫治療的方法有很多，但當(dāng)前尚無(wú)統(tǒng)一的定論和方法。其中IL－2大劑量靜脈給藥療法仍被認(rèn)為是晚期腎癌的一線治療。而IFN－α多用于靶向治療隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)的對(duì)照組用藥或與其他治療手段聯(lián)合使用。Nergrier［3，4］等對(duì)3個(gè)研究中心281例晚期轉(zhuǎn)移性腎癌患者采用連續(xù)IL－2大劑量沖擊治療，同時(shí)對(duì)法國(guó)協(xié)作中心提供的425例腎癌患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，該中心患者采取單純IL－2、單純IFN－α和聯(lián)合方法治療，結(jié)果顯示15%的腎癌患者對(duì)IL－2和IFN－α治療有顯著反應(yīng)，平均生存時(shí)間為10個(gè)月，其5年生存率可達(dá)到8%。而絕大多數(shù)病人由于不良反應(yīng)而停藥，所以，如果病人沒(méi)有出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，IL－2可作為首選，聯(lián)合治療方法并沒(méi)有明顯提高治療的有效率。

Bukowski［5］等報(bào)道，對(duì)1400例腎癌患者采取聯(lián)合IL－2與IFN－α的方案，患者總緩解率為20%左右，完全緩解率為3～5%。聯(lián)合治療方案其不良反應(yīng)率低于高劑量的IL－2，但療效卻無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

國(guó)內(nèi)韓衛(wèi)軍、李允利［6］等人對(duì)單獨(dú)采用IL－2和IL－2聯(lián)合干擾素對(duì)晚期腎癌的療效作一Meta分析，Meta分析結(jié)果顯示:IL－2聯(lián)合IFN－α與單用IL－2相比治療晚期腎癌在有效率RR=1.35，95%CI(0.59，3.09)和1年病死率RR=0.90，95%CI(0.72，1.12)方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析結(jié)果提示，與單用高劑量IL－2相比，常規(guī)劑量的IL－2聯(lián)合IFN－α治療在有效率方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 RR=2.11，95%CI(1.14，3.90);而相同劑量的IL－2聯(lián)合IFN－α治療并不能提高患者的有效率RR=1.09，95%CI(0.35，3.39)。故可認(rèn)為與IL－2相比，IL－2聯(lián)合IFN－α并不能改善晚期腎癌患者的有效率和病死率，而高劑量的IL－2治療效果更佳。

國(guó)外Chris Coppin等［7］學(xué)者對(duì)晚期腎癌治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)作一Meta分析，研究了晚期腎癌采用高劑量IL－2與其他治療選擇的比較和IFN－α與其他治療方式的比較，主要評(píng)估結(jié)果為1年整體存活率，次要評(píng)估結(jié)果為腫瘤的緩解情況。結(jié)果顯示各種免疫化療后部分或全部緩解率為12.4%，而對(duì)照組只有2.4%。中位無(wú)進(jìn)展為13個(gè)月 (范圍為6－28個(gè)月)。對(duì)于預(yù)后不佳的病患，高劑量的IL－2治療可提高治療的有效率。而在IFN－α治療期間聯(lián)合使用各種增強(qiáng)劑，如低劑量或皮下注射IL－2，相對(duì)于單獨(dú)使用IFN－α?xí)r也未明顯提高生存率。

Francais等［4］隨機(jī)將425例mRCC患者隨機(jī)分成靜脈滴注或者靜脈推注IL－2，皮下注射IFN－α及IL－2+IFN－α，結(jié)果表明IL－2+IFN－α組無(wú)瘤生存時(shí)間高于單獨(dú)應(yīng)用IL－2組，但總的生存率無(wú)明顯差異，故尚不能推薦作為治療mRCC的標(biāo)準(zhǔn)方案。

美國(guó)國(guó)立癌癥研究所 (National Cancer Institute，NCI)系列報(bào)道了1995～2000年用大劑量方案 IL －2 ［(6 ～7.2) ×105IU·kg－1· (8h)－1］治療255例轉(zhuǎn)移性腎癌的結(jié)果，完全緩解率6.7%(17/255)，部分緩解率7.8%(20/255)，總有效率14.4%，部分緩解的患者中位緩解期20個(gè)月(3～97個(gè)月)，完全緩解的患者中位緩解期＞80個(gè)月 (7～130個(gè)月)［8－9］在2011 版的美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南［10］中，對(duì)于一般狀況良好的腎透明細(xì)胞癌患者，高劑量IL－2作為可選的一線治療方案予以推薦。而單獨(dú)應(yīng)用IFN－α治療轉(zhuǎn)移性腎癌療效有限，在NCCN指南中不予推薦。

高劑量的IL－2為基礎(chǔ)的細(xì)胞因子治療可使小部分腎透明細(xì)胞癌獲得持久的完全或者部分緩解，因此IL－2是唯一被美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的細(xì)胞因子，而對(duì)非透明細(xì)胞癌無(wú)效［11－13］。高劑量IL－2是轉(zhuǎn)移性腎癌迄今為止唯一有潛在治愈可能的全身治療手段，完全緩解率5%～7%，完全緩解患者中位腫瘤緩解時(shí)間超過(guò)8年，10年生存率60%。2011年中國(guó)泌尿外科指南［14］指出美國(guó)國(guó)家癌癥研究所推薦的IL－2方案為:大劑量 IL－2方案:IL－2、6.0～7.2×105IU/［kg(體重)·8h］，15min內(nèi)靜脈注射，第1～5d，第15～19d，間隔9d后重復(fù)1次，大劑量應(yīng)用IL－2有4%的死亡率。中國(guó)患者IL－2推薦劑量:18MIU/d IH.5d/W ×1周，9MIU Q12h d1－2，9MIU Qd d3－5×3周，休1周后重復(fù)。

(2)免疫化療聯(lián)合方案是否能有效提高生存率?

May等［15］學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)將實(shí)驗(yàn)組采用IFN－α聯(lián)合長(zhǎng)春新堿，對(duì)照組對(duì)照組使用IFN－α/IL－2/5－FU治療晚期腎癌，結(jié)果聯(lián)合化療后實(shí)驗(yàn)組平均生存期為20個(gè)月，比對(duì)照增加3個(gè)月 (P=0.85)，治療有效率分別為25.7%和22.9%(P＞0.05)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2000年Dutcher等［16］對(duì)門(mén)診50個(gè)晚期腎癌的病人采取5－FU聯(lián)合IFN－α和IL－2聯(lián)合IFN－α兩種方案交替治療進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5－FU的增加并沒(méi)有提高患者的緩解率反正增加了患者新的不良反應(yīng):如骨髓抑制等。所以，5－FU沒(méi)有增加IL－2的抗腫瘤活性，而高劑量的IL－2目前仍然被認(rèn)為是治療晚期腎腫瘤的最好方法。Bukowski［17］等對(duì)836例病例進(jìn)行了總結(jié)，在IL－2和IFN治療后聯(lián)合使用5－FU，總緩解率達(dá)到25.3%，相比于一項(xiàng)基于1400例病例的采用IL－2和IFN－α的二期臨床試驗(yàn)20%的緩解率并沒(méi)有明顯的提高，仍需單獨(dú)使用IL－2或者IFN與5－FU的臨床隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)確定化療聯(lián)合免疫治療對(duì)治療晚期腎癌的價(jià)值。

6 應(yīng)用證據(jù)，提出適應(yīng)方案

針對(duì)患者的具體情況，筆者認(rèn)為目前患者的治療目標(biāo)是:降低腫瘤的近期復(fù)發(fā)率，提高患者的生存期和生活質(zhì)量。制定方案如下:可依據(jù)國(guó)內(nèi)治療晚期轉(zhuǎn)移性腎癌經(jīng)驗(yàn)，采用單獨(dú)使用IL－2的方法，推薦使用方案為:8 MIU/d IH．5d/W ×1周，9MIU Q12h d1－2，9MIU Qd d3－5×3周，休息一周后重復(fù)。但由于患者對(duì)不同藥物的治療反應(yīng)不同，需定時(shí)隨訪監(jiān)測(cè)療效和不良反應(yīng)，隨時(shí)調(diào)整患者藥物劑量和方案，以達(dá)到延長(zhǎng)患者無(wú)病存活期，提高患者生存質(zhì)量等目的。

7 后效評(píng)價(jià)

患者按循證證據(jù)治療后門(mén)診隨訪1年內(nèi)，尚未發(fā)現(xiàn)腫瘤繼續(xù)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，患者依從性良好，且無(wú)明顯不良反應(yīng)?；颊呒捌浼覍賹?duì)治療效果滿意，說(shuō)明本次循證治療成效基本成功。尚無(wú)遠(yuǎn)期后效評(píng)價(jià)。

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