黃高淵 綜述 陳惠萍 審校

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是漿細(xì)胞惡性克隆性疾病，侵犯全身各組織、器官，以高鈣血癥、貧血、骨骼損害和腎臟病變最為突出[1]；約50%的MM患者以腎損害為首發(fā)臨床表現(xiàn)[2]。MM所致的腎損害包括輕鏈或重鏈沉積病、管型腎病、腎淀粉樣變性等多種類型，約5%～10%患者可能發(fā)生嚴(yán)重急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)并需行腎臟替代治療[3,4]，其中管型腎病占需行腎臟替代治療的90%[5]。MM患者因疾病分期不同而中位生存時(shí)間各異，文獻(xiàn)報(bào)道從24～44月不等[6，7]。合并嚴(yán)重AKI(血清肌酐≥500 μmol/L)者多數(shù)需維持性血液透析治療，且多在1年內(nèi)死亡，中位生存時(shí)間僅約4月[8,9]。因此MM合并AKI應(yīng)被視為臨床急癥，需早期診斷和治療[10]。本文就管型腎病的發(fā)病機(jī)制及診斷、治療進(jìn)展作一簡(jiǎn)述。

管型腎病的發(fā)病機(jī)制

每個(gè)完整的免疫球蛋白分子由兩條完全相同的重鏈和兩條完全相同的輕鏈(κ或λ鏈)裝配而成。正常人血清中免疫球蛋白結(jié)合型輕鏈占總輕鏈的99%以上，而血清游離輕鏈(serum free light chain,sFLC)卻極少。MM患者骨髓中異常漿細(xì)胞增生，分泌大量單克隆輕鏈，繼而出現(xiàn)sFLC增加、血清κ/λ比值失衡。κFLC的分子量約22.5 kD，40%經(jīng)腎臟清除，血清中半衰期2～4h；λFLC形成分子量約45 kD的二聚體，20%經(jīng)腎臟清除，血清半衰期3～6h。正常人血清中κ/λ比值約0.58(0.26～1.65)，κFLC的平均濃度7.3 mg/L(3.3～19.4 mg/L)，λFLC的平均濃度為12.7 mg/L(5.7～26.3 mg/L)[11,12]。Hutchison 等[12]報(bào)道管型腎病患者中sFLC為855～69 430 mg/L，遠(yuǎn)高于正常人。

當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)液中FLC濃度超過(guò)近端腎小管上皮細(xì)胞(proximal tubular epithelium,PTE)的重吸收能力時(shí)，F(xiàn)LC則以不同的親和力與TH蛋白(Tamm-Horsfall protein,THP)在遠(yuǎn)端腎小管結(jié)合并沉淀，形成管型，堵塞腎小管，因而FLC與THP的親和力是影響管型腎病進(jìn)展的主要因素之一。同時(shí)FLC對(duì)PTE有直接的炎癥和毒性作用[13]。因此，sFLC對(duì)管型腎病的發(fā)病及進(jìn)展影響重大。當(dāng)患者出現(xiàn)不能解釋的AKI、血清κ/λ比值失衡、κFLC或λFLC濃度超過(guò)500 mg/L時(shí)，須排除管型腎病[12]。

sFLC的檢測(cè)

近年來(lái)臨床上廣泛應(yīng)用免疫散射比濁檢測(cè)FLC，此法敏感度強(qiáng)、特異度高，且能檢出低至2～4 mg/L的FLC，其靈敏度明顯高于免疫固定電泳、血清蛋白電泳等方法[11]。該法采用的抗體主要針對(duì)sFLC上的特殊表位，因此只與FLC結(jié)合。盡管單克隆免疫球蛋白相關(guān)產(chǎn)物中80%以上是完整的免疫球蛋白，單克隆FLC僅占15%左右，但FLC比值不僅可作為判斷輕鏈單克隆類型的指標(biāo)，且與疾病活動(dòng)性密切相關(guān)[14]。由于兩種型別的輕鏈半衰期比完整的免疫球蛋白短(僅2～6h)，且受腎功能影響小，因而能更準(zhǔn)確、及時(shí)地反映體內(nèi)腫瘤負(fù)荷。另外，3%的MM患者為非分泌性多發(fā)性骨髓瘤(nonsecretory multiple myeloma,NSMM)，其血清和尿液蛋白電泳無(wú)M條帶，而約70% 的NSMM患者血清中可檢出單克隆FLC，因此MM的篩查更常采用檢測(cè)sFLC[11]。鑒于此，2006年國(guó)際骨髓瘤工作組(International myeloma working group,MWG)將sFLC納入評(píng)估MM療效的標(biāo)準(zhǔn)[15]，此項(xiàng)檢查特別適用于寡分泌型和非分泌型MM患者。

極少數(shù)患者由于sFLC濃度較低且迅速經(jīng)腎臟排出，致使sFLC檢測(cè)正常，但尿中FLC可陽(yáng)性。然而，尿FLC檢測(cè)受腎功能影響較大，腎功能正常的MM患者，只有當(dāng)輕鏈濾過(guò)量超出近曲小管最大重吸收量時(shí)終尿FLC才能陽(yáng)性。此外，若輕鏈排出過(guò)多，形成管型堵塞腎小管，尿中FLC也可減少。因此，尿FLC水平并不完全與病情平行，不能作為MM診斷和療效評(píng)估的指標(biāo)。

管型腎病的診斷

MM造成的腎損害多種多樣。研究證實(shí)早期輕微的腎損傷也是影響患者生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]，但此時(shí)常因臨床特征不明顯導(dǎo)致誤診，從而錯(cuò)失治療良機(jī)。

MM的臨床癥狀多為非特異性，包括乏力、骨痛、高鈣血癥、反復(fù)感染史、血容量不足及輕微尿檢異常等，當(dāng)上述癥狀合并AKI，尤其是既往腎功能正常、接受大型手術(shù)后出現(xiàn)AKI者，應(yīng)注意排除管型腎病。

Cockwell和Hutchison提出管型腎病的篩查流程(圖1)[17]，強(qiáng)調(diào)所有無(wú)法解釋的AKI患者均應(yīng)行sFLC檢測(cè)，如單克隆sFLC升高，無(wú)論是否≥500 mg/L，均應(yīng)按篩查流程進(jìn)行排查，并建議行腎活檢明確診斷；如κ/λ比例正常則排除單克隆免疫球蛋白病[11,18]。

圖1 管型腎病篩查流程

尿液蛋白電泳(urinary protein electrophoresis,UPE)也可用于篩查，但常因尿液樣本未及時(shí)收集或送檢影響診斷[11]。此外，UPE不能增加管型腎病篩選的可信度。一項(xiàng)對(duì)428例確診為單克隆免疫球蛋白病且尿液M蛋白檢測(cè)陽(yáng)性患者的研究表明[19]，聯(lián)合血清蛋白電泳、免疫固定電泳和sFLC三項(xiàng)檢測(cè)診斷的準(zhǔn)確性達(dá)99%以上，僅極少數(shù)(約0.5%)患者三項(xiàng)檢查均正常，這提示單純UPE對(duì)單克隆免疫球蛋白病的篩查無(wú)確切意義。

MM合并腎衰竭的患者，sFLC不僅是診斷的必要條件和評(píng)估療效的標(biāo)準(zhǔn)，也是預(yù)測(cè)疾病預(yù)后的獨(dú)立因素[11]。但管型腎病的確診有賴于腎活檢[17]，因?yàn)樯俨糠謘FLC水平≥500 mg/L的患者，其腎臟損害可表現(xiàn)臨床預(yù)后不同的病理類型，如急性腎小管壞死或急性間質(zhì)性腎炎等[5]。腎活檢不僅能明確診斷，而且可對(duì)擬行sFLC腎外清除者提供重要的預(yù)后信息。盡管M蛋白可與凝血因子和血小板吸附，干擾血小板功能致使患者發(fā)生出血癥狀，但并未增加單克隆病患者腎活檢的出血風(fēng)險(xiǎn)[20]。

MM常引起管型腎病和急性腎小管壞死。管型腎病患者腎活檢組織學(xué)特點(diǎn)是腎小球病變輕(除非合并輕鏈沉積病或淀粉樣變性)，腎小管間質(zhì)病變則較重。光鏡下特征性的改變?yōu)槟I小管巨大管型形成,多見于遠(yuǎn)端小管和集合管，偶爾在近端小管和包曼囊。管型色澤鮮亮，有折光性，呈層狀改變，有“骨折線”樣特點(diǎn)，PAS陽(yáng)性(周邊深染，中心淡染)，周圍常有單核細(xì)胞和多核細(xì)胞包繞。部分患者見“淀粉樣管型”。除此以外，常伴腎小管上皮細(xì)胞病變。臨床上，MM合并AKI的異常實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)還包括以免疫球蛋白輕鏈為主組成的蛋白尿，腎小管功能指標(biāo)(NAG、RBP)異常，與腎功能不符的貧血和尿糖陽(yáng)性等[21,22]。

sFLC濃度升高或血清κ/λ比例異常僅為MM的診斷線索，確診應(yīng)依靠骨髓檢查；在診斷過(guò)程中須注意以下兩點(diǎn)[23]：(1)骨髓克隆性漿細(xì)胞增多是MM診斷的主要標(biāo)準(zhǔn)之一，但由于MM以局灶性增生為特點(diǎn)，常需多部位行骨髓穿刺，骨髓活檢則由于取材量多，可以從組織結(jié)構(gòu)上觀察漿細(xì)胞的異常增生和分布特征，因而其準(zhǔn)確性高于骨髓穿刺涂片檢查；由于5%患者骨髓中漿細(xì)胞可<10%，此時(shí)漿細(xì)胞形態(tài)的觀察就更為重要，如出現(xiàn)漿細(xì)胞外形不規(guī)則、胞漿染色不均勻、巨大漿細(xì)胞伴核形不規(guī)則、葡萄狀細(xì)胞或火焰狀細(xì)胞等細(xì)胞畸形，即使?jié){細(xì)胞比例未達(dá)標(biāo)準(zhǔn)，也應(yīng)考慮MM可能；(2)約40%MM患者M(jìn)蛋白水平<30 g/L，但若正常免疫球蛋白減少，同時(shí)骨髓漿細(xì)胞比例升高伴有形態(tài)異常，且存在溶骨性損害，則應(yīng)診斷MM。此外，IgD型MM患者血清M蛋白含量很低，極易漏診，此時(shí)血液中IgG、IgA、IgM減少和尿液輕鏈顯著增高可作為診斷線索。

管型腎病的治療

化學(xué)治療直至目前為止，MM仍無(wú)法完全治愈；隨著新的化療藥不斷問(wèn)世及聯(lián)合造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,SCT)，MM患者治療的反應(yīng)率及完全緩解率明顯提高。初治MM患者選擇哪種化療方案，主要取決于患者疾病的危險(xiǎn)分層及是否行SCT。

新的國(guó)際統(tǒng)一的MM療效標(biāo)準(zhǔn)中指出，符合MM診斷標(biāo)準(zhǔn)并出現(xiàn)相關(guān)器官損害(主要指高鈣血癥、腎功能損害、貧血、溶骨性損傷四大并發(fā)癥)的患者需要全身性治療，但必須排除其他原因?qū)е碌陌衅鞴贀p害[15]。

目前尚不確定初治MM合并AKI患者的最佳化療方案，但制定方案時(shí)應(yīng)遵循以下原則：新的化療方案應(yīng)聯(lián)合地塞米松以期獲得迅速有效的療效；確保這些藥物在慢性腎功能不全患者，包括透析患者中應(yīng)用的安全性和有效性；若擬行干細(xì)胞移植，所選化療藥物不能影響外周血干細(xì)胞的采集[17,24]。

大多數(shù)MM患者漿細(xì)胞不分化，因此采用常規(guī)的細(xì)胞周期特異性藥物治療往往耐藥。馬法蘭聯(lián)合潑尼松化療方案(標(biāo)準(zhǔn)MP方案)，其完全緩解率僅5%[25]。盡管加大藥物劑量可以克服骨髓瘤細(xì)胞的耐藥性，但可能帶來(lái)長(zhǎng)期、重度骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)馬法蘭有造血干細(xì)胞毒性，在擬行造血干細(xì)胞移植的患者中應(yīng)避免。

地塞米松單用或聯(lián)合長(zhǎng)春新堿和阿霉素(VAD)是SCT誘導(dǎo)治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，但僅不足70%的患者對(duì)此方案有反應(yīng)，且這些患者在化療的最初幾周起效緩慢，因此MM合并嚴(yán)重AKI患者接受此方案后腎功能較少恢復(fù)[17]。另外，腎功能不全也影響了這些傳統(tǒng)化療方案(如MP方案、VAD方案等)對(duì)MM患者的療效。

新型化療藥物硼替佐米[26]、沙利度胺和來(lái)那度胺等不但作用于骨髓瘤細(xì)胞，還能影響骨髓微環(huán)境，為克服腫瘤耐藥性提供了新的思路。當(dāng)這些藥物與馬法蘭、地塞米松和環(huán)磷酰胺等聯(lián)合時(shí)，協(xié)同作用明顯，反應(yīng)率甚至可達(dá)90%以上[27]。

硼替佐米(一種蛋白酶體抑制劑)治療MM合并嚴(yán)重AKI患者的療效已引起廣泛關(guān)注。Chanan-Khan等[28]的一項(xiàng)多中心回顧性研究中，24例需要透析的MM患者均接受以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案(劑量為1.3 mg/m2，平均7個(gè)療程，同時(shí)聯(lián)合其他化療藥物，如地塞米松、沙利度胺或多柔比星)，總的治療反應(yīng)率高達(dá)75%，其中4例患者達(dá)完全緩解后擺脫透析，藥物起效的維持時(shí)間平均約12.5月(2.5～20月)，持續(xù)完全緩解的平均時(shí)間15月(6～20月)；僅39%患者發(fā)生可逆性的血小板減少，但未引發(fā)出血事件。其他研究也證實(shí)MM患者對(duì)硼替佐米耐受性較好，即使是透析患者也無(wú)需調(diào)整藥物劑量。與腎功能正常的MM患者相比，透析患者對(duì)藥物的反應(yīng)率、毒性反應(yīng)均無(wú)明顯差異。但令人遺憾的是，所有作者均未報(bào)告患者的sFLC水平、腎活檢資料及化療前的透析劑量[23，29，30]。

透析的MM患者應(yīng)用沙利度胺和來(lái)那度胺常受到限制。因?yàn)樯忱劝房赡軐?dǎo)致致死性的高鉀血癥，且在透析患者中發(fā)生率升高；來(lái)那度胺則主要通過(guò)腎臟排泄，可能增加腎功能不全MM患者的毒副作用。

體外清除sFLC sFLC主要由腎臟清除，腎臟的結(jié)構(gòu)或功能異?；騭FLC產(chǎn)生異常增多都將導(dǎo)致FLC的沉積，進(jìn)而可能引起管型腎病。sFLC下降則將減輕、延緩甚至終止腎損傷[31]。因此，體外直接清除sFLC為有效的治療手段。

Hutchison等提出在化療有效的基礎(chǔ)上再行體外清除FLC，使患者獲益更大[31]。越來(lái)越多的研究證實(shí)，化療和體外清除法使sFLC明顯降低，患者腎功能可部分恢復(fù)，生存率明顯提高。動(dòng)物模型結(jié)果[32]顯示管型堵塞腎小管1個(gè)月后，腎單位將發(fā)生不可逆損傷。這表明直接清除sFLC挽救腎功能的時(shí)間窗比較窄。Leung等[33]多位學(xué)者證實(shí)最終擺脫透析的管型腎病患者，其sFLC均在早期即下降>50%。

迄今尚無(wú)確切證據(jù)表明血漿置換治療MM能明顯改善MM合并AKI患者的預(yù)后。Clark等[34]進(jìn)行的一項(xiàng)研究共納入加拿大14個(gè)醫(yī)療中心的、以AKI起病的104例MM患者，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組(即接受常規(guī)治療和5～7次血漿置換)和對(duì)照組(即僅接受常規(guī)治療)分別有57.9%和69.2%的患者達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)[以治療6月時(shí)的死亡、透析依賴或腎小球?yàn)V過(guò)率<30 ml/(min·1.73m2)作為復(fù)合終點(diǎn)]，兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，即表明血漿置換并未改善患者的預(yù)后。分析此項(xiàng)研究存在以下缺陷：大部分患者就診時(shí)非透析依賴、未實(shí)施腎活檢、未檢測(cè)血清sFLC水平，且未行標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。

血漿置換療效欠佳的原因可能與單次治療時(shí)間較短、只能清除血管內(nèi)sFLC有關(guān)。sFLC是小分子蛋白(κ 25 kD，λ 50 kD)，在血管內(nèi)、血管外組織間隙和組織水腫液中濃度相近，因此血管內(nèi)部分僅占總含量的15%～20%，3.5L的血漿置換只能清除血管內(nèi)含量的65%，一旦終止血漿置換，sFLC迅速?gòu)难芡饨M織重新分布至血管內(nèi)，導(dǎo)致血清sFLC水平恢復(fù)到治療前基線水平[35]。另一項(xiàng)歷時(shí)5年的基于UK和MERIT(MyEloma in Renal Impairment Trial)數(shù)據(jù)的多中心隨機(jī)對(duì)照研究近期已結(jié)束(未發(fā)表資料)。

高截留量血液透析(high cut-off hemodialysis,HCO-HD)是一種新的有望取代血漿置換的體外清除FLC方法。與普通透析器不同，HCO-HD通過(guò)增大濾過(guò)膜孔徑和延長(zhǎng)透析時(shí)間大量清除sFLC。Hutchison等[31]對(duì)多種透析器的sFLC清除效率進(jìn)行了體內(nèi)和體外試驗(yàn)，結(jié)果顯示新近上市的Gambro HCO 1100透析器(Gambro Dialysatoren GmbH,Hechingen,Germany)效果最佳，可有效篩選出分子量在45～50 kD以下的蛋白質(zhì)，對(duì)sFLC的清除率可達(dá)10～40 ml/min。sFLC清除量受原sFLC濃度、透析間期、透析血流量和透析膜表面積影響。試驗(yàn)中1例患者治療前血清κFLC濃度達(dá)42 g/L經(jīng)18次透析(每次10h)治療后，清除的FLC>1.7 kg。數(shù)學(xué)模型研究表明HCO-HD清除sFLC比血漿置換更有效，標(biāo)準(zhǔn)透析劑量(每周3次，每次4h)較連續(xù)10d的血漿置換治療清除的sFLC更多。如果每日行HCO-HD治療，兩者差異將更顯著。

Hutchison等[5]在一項(xiàng)單中心、前瞻性初步研究中，對(duì)19例管型腎病患者進(jìn)行 HCO-HD，同時(shí)所有患者接受以高劑量地塞米松為基礎(chǔ)的化療方案(聯(lián)合環(huán)磷酰胺、沙利度胺或阿霉素)，其中6例患者因出現(xiàn)感染等并發(fā)癥而終止化療。最終14例患者擺脫透析(包括1例終止化療者)，13例接受持續(xù)化療者早期sFLC濃度已明顯降低，其擺脫透析的中位時(shí)間為24d(8～58d)。本試驗(yàn)將兩個(gè)HCO 1100透析器串聯(lián)，血流量和透析液流量分別為250 ml/min、500 ml/min，超濾率由臨床醫(yī)生依患者的臨床狀況設(shè)定，透析劑量為每次8h，連續(xù)透析5日后改為隔日透析(每次8h)，12日后改為每周透析3次，每次6h，持續(xù)進(jìn)行至患者擺脫透析為止(第六周將對(duì)尚未擺脫透析的患者進(jìn)行重新評(píng)估)。對(duì)于持續(xù)規(guī)范化療和化療中斷的患者，單次HCO-HD治療(持續(xù)8h)對(duì)κFLC的平均清除比例分別為69%和65%，而對(duì)λFLC的平均清除比例則分別為71%和72%。所有患者對(duì)HCO-HD耐受性良好，未出現(xiàn)透析相關(guān)的不良反應(yīng)。該試驗(yàn)證實(shí)化療中斷的患者通過(guò)HCO-HD也能有效清除sFLC，但卻不能及時(shí)、穩(wěn)定地降低sFLC濃度，因而其預(yù)后差。而接受HCO-HD及連續(xù)化療者中位生存時(shí)間是360d，明顯長(zhǎng)于化療中斷者(53d)。進(jìn)一步論證了既往數(shù)學(xué)模型中的發(fā)現(xiàn)，即sFLC的穩(wěn)定下降有賴于有效的化療措施[31]。

我們期待一項(xiàng)評(píng)價(jià)HCO-HD臨床療效的隨機(jī)、前瞻性、多中心開放的臨床試驗(yàn)[36]。

其他支持治療盡管支持治療包括水化堿化尿液、避免用袢利尿劑、糾正酸中毒、糾正高鈣血癥、避免使用腎毒性藥物或造影劑等，均缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)；但影響AKI進(jìn)展的多因素研究結(jié)果證實(shí)這些療法仍有必要[37,38]。

總結(jié):管型腎病是一種臨床急癥，預(yù)后較差，早期診斷、及時(shí)且有針對(duì)性的治療十分重要。sFLC檢測(cè)可作為其有效的篩查方法和判斷療效的重要指標(biāo)。及時(shí)有效的化療干預(yù)是管型腎病治療的基礎(chǔ)，其中備受推崇的方案是硼替佐米聯(lián)合地塞米松[10]。HCO-HD在單克隆免疫球蛋白病中的應(yīng)用是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，盡管仍缺乏大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)，但已初步顯示其良好的臨床應(yīng)用前景。

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