王守華，蔣從飛

(響水縣人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 響水 224600)

食管癌70% ～80%以上患者就診時已屬晚期［1］，單純放療或外科手術已難以控制。食管癌對化療相對敏感，因此全身化療在綜合治療中占有重要地位。本院自2007年1月至2010年12月應用5－氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑(FP)方案治療晚期或接受過手術或放療后復發(fā)的食管癌患者80例，治療分2組進行，分別采取時辰化療和常規(guī)化療，而時辰化療取得了更好的療效、且毒副反應更低，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入組晚期或接受過手術或放療后復發(fā)的食管癌患者80例，男性52例，女性28例;年齡38～72歲，中位年齡56歲。常規(guī)化療組40例:肺轉移7例，肝轉移14例，縱隔及鎖骨上淋巴結轉移16例，其他轉移3例;時辰化療組:肺轉移8例，肝轉移12例，縱隔及鎖骨上淋巴結轉移15例，其他轉移5例。

1.2 化療方法 時辰化療組接受FP方案時辰化療:順鉑 20 mg·m－2·d－1，T10∶00—T22∶00，d1～5;5 － 氟尿嘧啶500 mg·m－2·d－1，采用南通愛朋醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的ZZB注藥泵模擬正弦曲線給藥，持續(xù)5 d，每21 d重復。常規(guī)化療組接受FP方案常規(guī)化療:所用藥物及劑量同時辰化療組，用藥時間安排在T10∶00—T15∶00，2周期及以上化療者評價化療近期療效(主要是轉移灶)及毒副反應。

1.3 療效及毒副反應評價方法 療效按1997年UICC規(guī)定的療效標準進行評價，完全緩解(CR):X線食管鋇餐造影示病灶消失，管腔基本恢復正常，CT或PET/CT無腫瘤存在征象超過1個月;部分緩解(PR):X線食管鋇餐造影及CT或PET/CT示可測量腫瘤縮小≥50%，無新病灶出現(xiàn)，持續(xù)超過1個月;穩(wěn)定(SD):X線食管鋇餐造影及CT或PET/CT示可測量腫瘤縮小＜50%，增大＜25%，持續(xù)超過1個月;進展(PD):X線食管鋇餐造影及CT或PET/CT示可測量腫瘤增大≥25%，或有新病灶出現(xiàn)。以CR+PR計算總有效率。毒副反應按1981年WHO抗腫瘤藥物急性與亞急性毒副反應分度標準，分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 13.0進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 近期療效 2組所有患者均順利完成2周期以上化療，可評價療效。時辰化療組CR 3例，PR 15例，SD 6例，PD 16例，總有效率為45.0%;常規(guī)化療組CR 0例，PR 9例，SD 5例，PD 26例，總有效率為22.5%。時辰化療組CR率高于常規(guī)化療組，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.899，P ＞0.05)，可能與病例數(shù)較少有關。時辰化療組總有效率高于常規(guī)化療組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.528，P ＜0.05)。

2.2 毒副反應 時辰化療組Ⅱ度或以上惡心嘔吐、白細胞減少及血小板減少的發(fā)生率低于常規(guī)化療組，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=37.602、48.134、6.262，P 均＜0.05)。而Ⅱ度或以上腹瀉、胃腸道黏膜炎及腎毒性發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P均＞0.05)。見表1。

表1 2組毒副反應比較

3 討論

目前對食管癌有效的化療藥物僅有中度活性，F(xiàn)P方案已廣泛用于治療晚期食管癌，被認為是晚期食管癌的標準方案，但該方案的有效率也僅為33% ～36%，中位生存期僅6.7個月［2］;對轉移灶的有效率僅25% ～35%［3］，且由于5－氟尿嘧啶和順鉑劑量較大，骨髓抑制和胃腸道反應也較重［4］，難在體質弱的腫瘤患者身上應用，同時對于提高患者生活質量并無益處。紫杉類藥物的引入使療效略有提高，Polee等［5］采用紫杉醇聯(lián)合順鉑治療食管癌的總有效率達到43%，但骨髓抑制、脫發(fā)等毒副反應明顯增加，同時治療費用也相應增加，這對于晚期姑息化療患者不易接受。20世紀90年代以來，隨著生物節(jié)律調節(jié)基因相繼在多種動物種屬乃至人類中被克隆定位，生物鐘研究成為生命科學的研究熱點。生物鐘的研究成果為時辰生物學、時辰藥理學提供了堅實的理論基礎，使這些學科獲得蓬勃生機。將生物鐘的理論引入疾病的治療中則形成時間治療學，且在許多疾病的治療中具有獨特優(yōu)勢，尤其在腫瘤化療方面，時辰化療應運而生。5－氟尿嘧啶是時辰化療領域中研究最多的藥物，動物和人體的研究［6］均顯示，恒速靜脈滴注5－氟尿嘧啶，其血漿濃度并不恒定，而表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律變化，超過80%的5－氟尿嘧啶由二氫嘧啶脫氫酶分解、代謝，因此，二氫嘧啶脫氫酶活性的晝夜節(jié)律是影響5－氟尿嘧啶血液濃度的決定性因素。從T0∶00—T10∶00，二氫嘧啶脫氫酶的活性較其他時間增加40%以上［7］，而此時進入S期的骨髓、小腸、皮膚及口腔黏膜細胞處于低谷，給予5－氟尿嘧啶，其毒副反應顯著降低。5－氟尿嘧啶持續(xù)12 h靜脈滴注正弦曲線方式給藥，給藥高峰在T4∶00，較 T13∶00、T19∶00 及恒速給藥表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢的血藥濃度分布，明顯降低毒副反應［8］;在動物實驗中，所有的鉑類藥物包括順鉑、卡鉑及奧沙利鉑，盡管其毒副反應的靶器官不同，但均在活動中具有最好的耐受性。主要原因可能與還原型谷胱甘肽分泌的晝夜節(jié)律有關，同一個體還原型谷胱甘肽的晝夜分泌有1～5倍的差異，高峰期在下午。根據(jù)還原型谷胱甘肽的晝夜節(jié)律，目前鉑類藥物的給藥方法應T10∶00—T22∶00連續(xù)12 h正弦曲線方式給藥，達峰時間應在T16∶00。Focan等［9］在一項比較2種大腸癌肝轉移化療方法的隨機對照研究中指出，時辰化療組和常規(guī)化療組的客觀有效率分別為53%和32%，中位生存期分別為19和14.9個月，顯示了時辰化療方案的優(yōu)勢。另外，還有學者［10］對92例初治患者采用同樣的時辰化療，得到53%的有效率，并觀察到聯(lián)合方案較單藥應用的有效率明顯提高。楊興龍等［11］用時辰化療法治療晚期鼻咽癌患者27例，有效率為66.7%，明顯優(yōu)于常規(guī)化療組，毒副反應比常規(guī)化療組明顯減輕。

本研究對80例晚期復發(fā)轉移性食管癌患者采用5－氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑的FP方案時辰化療，結果顯示，時辰化療組的總有效率為45.0%，明顯高于常規(guī)化療組的22.5%;Ⅱ度或以上惡心嘔吐、白細胞減少及血小板減少等毒副反應發(fā)生率也明顯比常規(guī)化療組低。總之，F(xiàn)P方案時辰化療對晚期食管癌具有高效低毒且經(jīng)濟的優(yōu)勢，值得臨床推廣應用。

［1］Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer statistics，2007［J］.CA Cancer J Clin，2007，57(1):43 －66.

［2］Yamazaki K，Hironaka S，Boku N，et al.A retrospective study of second-line chemotherapy for unresectable or recurrent squamous cell carcinoma of the esophagus refractory to chemotherapy with 5-fluorouracil plus platinum［J］.Int J Clin Oncol，2008，13(2):150－155.

［3］張?zhí)鞚桑旃鉄?腫瘤學［M］.2版.天津:天津科學技術出版社，2005:1369.

［4］溫珍平，馮鐵虹.食管癌的內科化療現(xiàn)狀及進展［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2010，18(4):830 －833.

［5］Polee MB，Eskens FA，van der Burg ME，et al.Phase Ⅱ study of bi-weekly administration of paclitaxel and cisplatin in patients with advanced oesophageal cancer［J］.Br J Cancer，2002，86(5):669 －673.

［6］Petit E，Milano G，Lévi F，et al.Circadian rhythm-varying plasma concentration of 5-fluorouracil during a five-day continuous venous infusion at a constant rate in cancer patients［J］.Cancer Res，1988，48(6):1676 －1679.

［7］Harris BE，Song R，Soong SJ，et al.Relationship between dihydropyrimidine dehydrogenase activity and plasma 5-fluorouracil levels with evidence for circadian variation of enzyme activity and plasma drug levels in cancer patients receiving 5-fluorouracil by protracted continuous infusion［J］.Cancer Res，1990，50(1):197 － 201.

［8］Falcone A，Allegrini G，Antonuzzo A，et al.Infusions of fluorouracil and leucovorin:effects of the timing and semi-intermittency of drug delivery［J］Oncology，1999，57(3):195 －201.

［9］Focan C，Levi F，Kreutz F，et al.Continuous delivery of venous 5-fluorouracil and arterial 5-fluorodeoxyuridine for hepatic metastases from colorectal cancer:feasibility and tolerance in a randomized phase Ⅱ trial comparing flat versus chronomodulated infusion［J］.Anticancer Drugs，1999，10(4):385 －392.

［10］包興才，冼勵堅，于洪波，等.惡性腫瘤的時辰化療［J］.癌癥，1999，18(3):347 －350.

［11］楊興龍，劉杰.一種晚期復發(fā)鼻咽癌(NPC)的時辰化療方案療效觀察［J］.中國腫瘤臨床，2001，28(1):42 －45.