沈文清 邢艷芳 黃麗 錢捷 梁敏靈

（廣州醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東 廣州 510150）

近年來(lái)，慢性腎臟?。╟hronic kidney diseases，CKD）的發(fā)生率越來(lái)越高。CKD患者進(jìn)展至終末期腎臟?。╡nd stage renal disease，ESRD）的主要原因除了吸煙、高血壓和糖尿病等危險(xiǎn)因素外，氧化應(yīng)激和微炎癥作為非傳統(tǒng)因素也日益受到關(guān)注。研究CKD不同階段患者血清中微炎癥及氧化應(yīng)激指標(biāo)變化，并積極干預(yù)，對(duì)于延緩CKD及預(yù)防并發(fā)癥有重要意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2008年1月—2012年4月在廣州醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院腎內(nèi)科診斷為CKD第1～5期的住院患者92例，其中男性55例，女性37例；年齡27～77歲，平均（53.7±14.3）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：病程＞3個(gè)月，未進(jìn)行透析治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤、感染、自身免疫性疾病、嚴(yán)重的肝臟疾病、外傷、近1個(gè)月內(nèi)輸血、活動(dòng)性出血、心腦血管事件急性期等；正在用糖皮質(zhì)激素和（或）免疫抑制劑的患者?；颊叩闹委煼桨妇鶠榻祲?、調(diào)脂、降糖等對(duì)癥支持治療。

1.2 一般情況及分組 患者原發(fā)病包括糖尿病腎病40例、高血壓腎病37例、慢性腎小球腎炎12例、痛風(fēng)性腎病2例、梗阻性腎病1例。以簡(jiǎn)化腎臟病膳食試驗(yàn) （MDRD公式）及 Cockcroft－Gault（C－G）公式計(jì)算患者腎小球?yàn)V過(guò)率并進(jìn)行CKD分期，按分期分組，CKD1期12例、CKD2期16例、CKD3期22例、CKD4期22例、CKD5期20例。各組患者年齡、性別構(gòu)成、BMI差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3 觀察指標(biāo) 所有患者均于清晨空腹采血。微炎癥的監(jiān)測(cè)：超敏C反應(yīng)蛋白（hs－CRP）、脂蛋白a［LP（a）］均采用免疫比濁法測(cè)定，試劑分別由北京利德曼生化技術(shù)有限公司和豐匯生物研究公司提供，用日本日立7170A全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)。氧化應(yīng)激狀態(tài)的監(jiān)測(cè)：超氧化物歧化酶（SOD）采用分光光度法測(cè)定，試劑盒購(gòu)自南京建成生物研究所。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，腎功能不同階段結(jié)果的比較采用t檢驗(yàn)。腎功能進(jìn)展程度與微炎癥、氧化應(yīng)激指標(biāo)變化關(guān)系用Pearson相關(guān)性分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 CKD各期患者的微炎癥及氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較 （1）血清hs－CRP水平隨CKD分期的增加逐漸升高。（2）血清LP（a）水平隨CKD分期的增加逐漸升高。（3）CKD2～4期患者中，血清SOD活性隨CKD分期的增加而下降，CKD4期組與CKD5期組組間血清SOD活性比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。CKD患者均存在一定程度的微炎癥、氧化應(yīng)激增強(qiáng)，且隨腎功能損害加重其微炎癥及氧化應(yīng)激狀態(tài)逐漸增強(qiáng)，見(jiàn)表1。

表1 各組患者血清hs－CRP、LP（a）和SOD水平比較（）

表1 各組患者血清hs－CRP、LP（a）和SOD水平比較（）

注：a與1期比較，P＜0.05；b與2期比較，P＜0.05；c與3期比較，P＜0.05；d與4期比較，P＜0.05

組別 n hs－CRP（mg／L） LP（a）（mmol／L） SOD活性（μ／mL）CKD1期 12 1.88±1.22 255.32±104.22 94.23±21.13 CKD2期 16 2.45±1.66a 293.11±112.23a 91.33±15.26a CKD3期 22 3.35±1.87ab 316.25±106.24ab 75.14±15.25ab CKD4期 22 6.17±2.34abc 367.23±127.45abc 68.37±18.25abc CKD5期 20 7.41±2.63abcd 434.25±125.33abcd 70.41±15.21abc

2.2 血清hs－CRP、LP（a）、SOD水平與腎功能的關(guān)系 （1）CKD 2～5期的患者血清 hs－CRP（r＝－0.973）、LP（a）（r＝－0.942）與eGFR呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；（2）CKD2～5期的患者血清SOD （r＝－0.912）與LP（a）呈負(fù)相關(guān)（P值均＜0.05）。SOD（r＝－0.866）與hs－CRP呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；（3）CKD2～5期的患者血清SOD（r＝0.764）與eGFR呈正相關(guān)（P＜0.05）。

3 討 論

本研究結(jié)果表明，CKD各期患者均存在一定程度的微炎癥和氧化應(yīng)激增強(qiáng)，且隨著腎功能損害加重，微炎癥及氧化應(yīng)激狀態(tài)增強(qiáng)。hs－CRP和LP（a）水平在CKD2期就已顯著升高，提示在腎臟損害早期炎癥介質(zhì)已顯著增高。伴隨hs－CRP和LP（a）水平的增高，SOD水平降低，提示微炎癥、氧化應(yīng)激均參與并促進(jìn)腎功能的惡化。

氧化應(yīng)激在腎病的發(fā)生和發(fā)展及其并發(fā)癥的發(fā)生中具有十分重要的作用，是多種病理?yè)p傷的共同途徑［1－2］。其機(jī)制包括：（1）直接作用于腎組織細(xì)胞膜的多不飽和脂肪酸，引起脂質(zhì)過(guò)氧化，破壞細(xì)胞膜的正常生理狀態(tài)；（2）直接損傷細(xì)胞線粒體DNA；（3）使腎小球毛細(xì)血管基底膜磷脂發(fā)生過(guò)氧化，導(dǎo)致小球基膜通透性升高；（4）減少結(jié)締組織的透明質(zhì)酸，破壞細(xì)胞間黏合，使微血管通透性增加；（5）誘導(dǎo)腎小球足細(xì)胞凋亡；（6）通過(guò)多種細(xì)胞因子抑制系膜細(xì)胞基質(zhì)降解，加重細(xì)胞外基質(zhì)沉積；（7）參與內(nèi)皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化，引起小管間質(zhì)纖維化。此外，微炎癥狀態(tài)活化的炎性因子也可以通過(guò)白細(xì)胞膜上煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶復(fù)合物的氧化作用放大氧化應(yīng)激反應(yīng)，而氧化應(yīng)激反應(yīng)又進(jìn)一步刺激炎癥細(xì)胞活化。隨著腎臟清除能力的下降，毒性代謝物堆積，導(dǎo)致hs－CRP和細(xì)胞因子水平升高，前炎癥因子損傷了血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)了單核細(xì)胞黏附血管壁，改變了血漿蛋白成分，進(jìn)而發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)。代謝產(chǎn)物、尿毒癥毒素在體內(nèi)蓄積致使抗氧化應(yīng)激能力減退，同時(shí)抗氧化物質(zhì)的攝取減少和（或）生物利用度下降，增強(qiáng)的氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化和脂蛋白結(jié)構(gòu)及功能的改變，產(chǎn)生特征性的晚期氧化蛋白產(chǎn)物，如氧化型低密度脂蛋白。氧化型低密度脂蛋白能上調(diào)黏附分子如血管細(xì)胞黏附分子－l、細(xì)胞間黏附分子－1及單核細(xì)胞趨化蛋白－1，增強(qiáng)血中白細(xì)胞對(duì)血管壁的移行和黏附，造成細(xì)胞氧化損傷和脂質(zhì)氧化改變，最終引起炎性反應(yīng)。微炎癥狀態(tài)的存在很大程度上是由氧化應(yīng)激反應(yīng)所導(dǎo)致的。氧化應(yīng)激反應(yīng)可激活血液中的中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞，活化補(bǔ)體系統(tǒng)。Himmelfarb等［3］以hs－CRP為炎癥指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激指標(biāo)丙二醛（MDA）水平與hs－CRP呈顯著相關(guān)。本研究結(jié)果表明，CKD患者抗氧化能力下降，且在CKD2期即已出現(xiàn)，并隨著腎功能減退而不斷加重。本研究中CKD4期與CKD5期血清SOD活性比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與樣本量較少有關(guān)，需加大樣本量進(jìn)一步探討。

CKD患者普遍存在微炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)，它們存在于腎臟病病程的始末，參與腎臟病的發(fā)生、發(fā)展，是影響CKD患者預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果提示有必要對(duì)CKD各期氧化應(yīng)激、微炎癥發(fā)生的影響因素及干預(yù)措施進(jìn)行深入研究。

［1］Djamali A.Oxidative stress as a common pathway to chronic tubulointerstitial injury in kidney allografts［J］.Am J Physiol Renal Physiol，2007，293（2）：F445－F455.

［2］Susztak K，Raft AC，Schiffer M，et al.Glucose－induced reactive oxygen species cause apoptosis of podocytes and podocyte depletion at the onset of diabetic nephrapathy［J］.Diabetes，2006，55（1）：225－233.

［3］Himmelfarb J，Stenvinkel P，Ikizler TA，et al.The elephant in uremia；oxidant stress as a unifying concept of cardiovascular disease in uremia［J］.Kidney Int，2002，62（5）：1524－1538.