羅 靜 張進生 王翠芝 劉 寧

(1.首都醫(yī)科大學附屬復興醫(yī)院病理科，北京 100038;2.首都醫(yī)科大學附屬復興醫(yī)院泌尿外科，北京 100038)

為更好反映腫瘤的預后，1998年國際泌尿病理協(xié)會(International Society of Urological Pathology，ISUP)對世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)1973年版尿路上皮腫瘤組織學分類進行修正，提出新分類標準［1］，2004年WHO采納該分類并在世界范圍內(nèi)推廣使用(簡稱WHO2004)。至今此分類已使用近10年，國外陸續(xù)多組研究［2-5］評價新分類對于腫瘤預后的意義，國內(nèi)相關報告［6-8］較少。本文回顧性總結(jié)384例經(jīng)尿道電切術治療的膀胱尿路上皮腫瘤的病理特點以及臨床資料，尤其是隨訪結(jié)果，探討WHO2004腫瘤病理分類對于判斷腫瘤預后的價值。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象

2000～2011年期間，在首都醫(yī)科大學附屬復興醫(yī)院就診，采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切除術治療，病理檢查明確診斷為膀胱尿路上皮腫瘤的患者。

1.2 研究方法

1)搜集臨床資料、病理資料和隨訪結(jié)果。腫瘤組織學分類、分級:由2位經(jīng)驗豐富的病理醫(yī)師重新復查病理切片，按照WHO2004診斷標準重新分類如下:①尿路上皮乳頭狀瘤(urothelial papilloma，UP);②內(nèi)翻性乳頭狀瘤(urothelial inverted papilloma，UIP);③低度惡性潛能乳頭狀尿路上皮腫瘤(papillary urothelial neoplasm of low malignant potential，PUNLMP);④低級別乳頭狀尿路上皮癌(low-grade papillary urothelial carcinoma，LPUC);⑤高級別乳頭狀尿路上皮癌(highgrade papillary urothelial carcinoma，HPUC);⑥尿路上皮原位癌(carcinoma in situ，CIS)［9］。腫瘤分期:Ta:非浸潤性乳頭狀癌;T1:癌細胞突破尿路上皮基底膜，浸潤至固有膜內(nèi)［10］。鑒于經(jīng)尿道電切術切除膀胱腫瘤組織內(nèi)無膀胱肌層組織，無法明確診斷T2期以上腫瘤。所有患者術后1周左右開始接受膀胱內(nèi)灌注治療。

2)隨訪:術后進行定期膀胱鏡檢查以及電話隨訪等。膀胱鏡檢查具體方案為術后2年內(nèi)每3個月1次，共8次，2年后改為每6個月1次，共4次，仍無復發(fā)者改為每年1次膀胱鏡檢查。復發(fā)腫瘤仍為淺表腫瘤者，繼續(xù)進行尿道電切術后再執(zhí)行同樣治療及隨訪方案。腫瘤復發(fā):膀胱鏡下發(fā)現(xiàn)新腫瘤并經(jīng)病理學診斷確定。腫瘤進展:復發(fā)腫瘤病理分級或分期增加，如Ta發(fā)展為T1，低級別轉(zhuǎn)為高級別，或腫瘤轉(zhuǎn)移。癌相關死亡:患者因尿路上皮癌死亡。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS19.0進行統(tǒng)計分析，生存率的計算采用Kaplan-Meier法。各亞組生存率差異的比較采用Log-rank對數(shù)秩檢驗，以P＜0.05判定為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床一般資料

符合入選標準的病例共384例，男性86.19%(331/384)，女性 13.80%(53/384)。年齡 23～92歲，平均年齡72歲。PUNLMP平均年齡是65歲，LPUC是71歲，HPUC是72歲。膀胱鏡檢查:單發(fā)腫瘤72.14%(277/384)，多發(fā)性腫瘤(2～3個)27.86%(107/384)。腫瘤體積最大約4cm×3cm×3cm，最小約0.5cm×0.3cm×0.2cm。手術時無1例出現(xiàn)膀胱外轉(zhuǎn)移。

2.2 病理資料

尿路上皮乳頭狀瘤患者占總病例的2.86%(11/384)，絕大多數(shù)是單發(fā)，體積小，腫瘤乳頭纖細并且稀疏，乳頭之間無融合，被覆正常尿路上皮。內(nèi)翻性乳頭狀瘤患者占總病例的1.30%(5/384)，多為孤立性、表面光滑的息肉樣病變，多數(shù)腫瘤直徑小于2cm，由寬窄一致的尿路上皮條索，反折至固有膜內(nèi)相互吻合。PUNLMP患者占總病例數(shù)的13.80%(53/384)，多位于鄰近輸尿管口的膀胱后壁及側(cè)壁，腫瘤直徑1～2cm，似漂浮在大海中的海草。由相互不融合的纖細乳頭組成，被覆尿路上皮灶性增厚，細胞輕度異型。LPUC患者占總病例數(shù)的43.75%(168/384)，腫瘤由纖細、多分支、輕度融合的乳頭構成、被覆尿路上皮發(fā)生容易辨認的異型性。HPUC患者占總病例數(shù)的39.06%(142/384)，乳頭排列無序、廣泛融合，被覆細胞顯著異型性。原發(fā)性尿路上皮原位癌患者占總病例數(shù)的1.30%(5/384)，膀胱鏡下無乳頭形成，表現(xiàn)為黏膜充血、水腫以及糜爛，是一種無乳頭狀形成的平坦型病變，癌細胞沿膀胱黏膜播散性生長，但是未突破上皮基底膜。繼發(fā)于乳頭狀癌的原位癌13例，7例繼發(fā)于LPUC，6例繼發(fā)于 HPUC。14.29%的 LPUC(24/168)和68.31%的HPUC(97/142)突破上皮基底膜，發(fā)生固有膜內(nèi)浸潤。其中LPUC浸潤深度均小于1 mm，無1例出現(xiàn)黏膜肌層浸潤，多數(shù)是單個浸潤灶。HPUC浸潤范圍廣，多數(shù)是多灶性浸潤，47%的病例浸潤深度≥1.0 mm，明確黏膜肌浸潤的病例為43%。

2.3 隨訪結(jié)果和生存分析

隨訪時間6～92個月，平均54個月，中位數(shù)是50個月?？倧桶l(fā)率是31.51%(121/384)，UP、UIP、PUNLMP、LPUC、HPUC、CIS 的復發(fā)率分別是 9.09%、0%、16.98%、34.52%、33.80%和100%。5例CIS均在術后6個月內(nèi)復發(fā)。Ta期和T1期腫瘤的復發(fā)率分別是30.69%和32.23%。多灶性腫瘤的復發(fā)率是47.1%，明顯高于單一瘤灶的26.0%。384例患者中56例(14.58%)患者腫瘤病理分級或分期提高。UP和UIP均無1例發(fā)生進展。6個月內(nèi):5例CIS中的3例進展為T2期高級別尿路上皮，2例發(fā)展為低分化腺癌。PUNLMP、LPUC、HPUC腫瘤進展發(fā)生率分別是1.89%、5.95%和28.17%，Ta和T1期腫瘤進展率分別是7.41%和29.75%。總病死率為9.64%(37/384)，PUNLMP無癌相關死亡病例。5例CIS中3例死亡。LPUC和HPUC癌相關病死率分別是1.79%和21.83%，Ta期和 T1期病死率分別是3.17%和21.34%，詳見表1。

表1 384例尿路上皮腫瘤病理及隨訪結(jié)果Tab.1 The data of pathology and follow-up of 384 cases with urothelial tumors

單因素 Kaplan-Meier生存分析，Log-rank 對數(shù)秩檢驗:6種病理類型腫瘤及Ta和T1期腫瘤的生存中位數(shù)、平均值詳見表 2。UP、UIP、PUNLMP、LPUC、HPUC以及CIS 6組之間總體比較，腫瘤復發(fā)率、進展率、癌相關病死率差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

UP、PUNLMP、LPUC、HPUC 和原位癌 5 組腫瘤復發(fā)率差異有統(tǒng)計學意義(Log值150.212，P＜0.05)。原位癌復發(fā)率最高，乳頭狀瘤最低，LPUC和HPUC有重疊，詳見圖1。

PUNLMP、LPUC、HPUC和原位癌4組腫瘤進展率差異有統(tǒng)計學意義(Log值227.419，P＜0.05)。原位癌進展率最高，PUNLMP最低，詳見圖2。

LPUC、HPUC和原位癌3組腫瘤病死率差異有統(tǒng)計學意義(Log值57.714，P＜0.05)。累積生存率由高至低依次是 LPUC、HPUC、CIS，詳見圖3。

Ta與T1期腫瘤比較，腫瘤復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義，而腫瘤進展率和病死率差異有統(tǒng)計學意義(Log值分別為16.474和43.710，P＜0.05)。

表2 腫瘤組織學類型和腫瘤分期與生存相關分析Tab.2 The relationship of pathological type and stage with survival

圖1 腫瘤組織學類型與腫瘤復發(fā)Fig.1 The relationship of pathological type with recurrence

圖2 腫瘤組織學類型與腫瘤進展Fig.2 The relationship of pathological type with progression

Ta期腫瘤累積生存率明顯高于T1期，見圖4。

LPUCTa、LPUCT1、HPUCTa、HPUCT1 比較，腫瘤復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義，腫瘤進展率和病死率差異有統(tǒng)計學意義(Log值分別為29.882和50.364，P＜0.05)。PUNLMP與LPUC比較，腫瘤復發(fā)率差異有統(tǒng)計學意義，進展率差異無統(tǒng)計學意義。

圖3 腫瘤組織學類型與生存相關分析Fig.3 The relationship of pathological type with survival

圖4 腫瘤分期與生存相關分析Fig.4 The relationship of stage with survival

3 討論

WHO1973年分類系統(tǒng)將尿路上皮腫瘤分為良性乳頭狀瘤以及Ⅰ～Ⅲ級乳頭狀癌，該分類標準已經(jīng)在世界范圍內(nèi)被接受［11］。大量研究［12-16］顯示非浸潤尿路上皮癌有兩種生長方式:穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型。穩(wěn)定型腫瘤細胞分化好，復發(fā)率和進展率較低，不穩(wěn)定型腫瘤細胞分化差，復發(fā)率和進展率高。1998年國際泌尿病理協(xié)會在WHO1973分類基礎上提出了新的分類標準(2004年被WHO采用)。與WHO1973相比，主要變化是進一步細化了非浸潤尿路上皮癌，首先將其分為乳頭狀病變和平坦病變(尿路上皮原位癌)，再按照乳頭疏密、細胞異型性分為:低度惡性潛能乳頭狀尿路上皮腫瘤(PUNLMP)，低級別乳頭狀尿路上皮癌(LPUC)，高級別乳頭狀尿路上皮癌(HPUC)。良性乳頭狀瘤、內(nèi)翻性乳頭狀瘤以及浸潤性尿路上皮癌基本沿用了WHO1973診斷標準［9］。

PUNLMP包含以往分類中一部分組織學表現(xiàn)非常良好的Ⅰ級乳頭狀癌，以及極少數(shù)乳頭狀瘤，新版將其甄別列為一獨立類型。LPUC組織學特點基本等同于I級乳頭狀癌。高級別HPUC則基本等同于Ⅱ級和Ⅲ級乳頭狀癌。從病理醫(yī)師角度看，新分類的診斷標準更加客觀清晰，便于病理醫(yī)師使用，診斷結(jié)果重復性好，大大降低了病理醫(yī)師主觀因素對于診斷結(jié)果的影響［6］。

本組384例患者經(jīng)尿道電切術膀胱尿路上皮腫瘤按照新版分類:UP、UIP、PUNLMP、LPUC、HPUC、CIS分別是 2.86%，1.30%，13.80%，43.75%，39.06%和1.30%，6.25%LPUC和25.26%HPUC突破上皮基底膜，發(fā)生固有膜內(nèi)浸潤。LPUC浸潤深度均小于1 mm，無1例出現(xiàn)黏膜肌層浸潤。HPUC浸潤范圍廣、深，43%浸潤黏膜肌層。UP、UIP以及CIS均是非常少見類型，PUNLMP、LPUC、HPUC三者之和占所有病例的96%以上。

腫瘤組織學分類及分級的目的是準確評價腫瘤的生物學行為，為治療以及預后提供依據(jù)。本組總復發(fā)率是31.9%，總腫瘤進展率14.58%，總的癌相關病死率是9.64%，在文獻［5］報告范圍之內(nèi)。3項預后指標原位癌最高，這與原位癌腫瘤細胞特點有關。尿路上皮原位癌發(fā)病率低，無乳頭形成，癌細胞之間黏合力下降容易沿膀胱黏膜廣泛播散，尿道電切術很難將其完全切除，復發(fā)率高。癌細胞分化差異有統(tǒng)計學意義，腫瘤進展快，多數(shù)發(fā)展為高級別尿路上皮癌或低分化腺癌，廣泛浸潤膀胱肌層(T2期)或膀胱外組織(T3期)，病死率高于乳頭狀癌。

PUNLMP的復發(fā)率及腫瘤進展率明顯低于LPUC，無死亡病例。依據(jù)WHO2004診斷標準，從乳頭狀癌中甄別出來的一組 PUNLMP病例，具有與LPUC不同的惰性生物學行為。不考慮腫瘤分期，LPUC和HPUC復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義，進展率和癌相關病死率差異有統(tǒng)計學意義。相同分期病例，HPUC較LPUC復發(fā)率高，更具有侵襲性。即使發(fā)生固有膜浸潤的T1期LPUC總體預后好于非浸潤Ta期HPUC，上述結(jié)果有些不符合腫瘤的一般規(guī)律，難以理解，其實真正反映了腫瘤的本質(zhì)。經(jīng)尿道電切術僅將肉眼可見腫瘤以及周圍少量膀胱組織切除，殘留的微小腫瘤灶決定了該病例以后的發(fā)展進程。T1期LPUC尿道電切術，可以將全部或絕大部分腫瘤切除，殘留的少量腫瘤灶是導致其復發(fā)率與HPUC相似的原因，但是其浸潤能力有限，固有膜內(nèi)浸潤灶多數(shù)是單個病灶，浸潤深度淺，均小于1 mm，無1例侵犯黏膜肌，腫瘤發(fā)展慢，病死率明顯低于HPUC，預后較好。Ta期HPUC盡管未侵犯上皮基底膜，但是腫瘤乳頭復雜繁密，細胞異型性顯著，并且在膀胱黏膜上皮內(nèi)呈多灶性生長，具有侵襲性本質(zhì)，進展快。一旦突破基底膜，在固有膜內(nèi)浸潤范圍廣、深，病死率高。

綜上，WHO2004尿路上皮腫瘤分類能夠較好的反映腫瘤的預后，尿路上皮腫瘤的預后與組織學特點密切相關，分化程度決定尿路上皮腫瘤的生物學行為，高級別腫瘤較低級別腫瘤更具有侵襲性，腫瘤分級是腫瘤預后的重要指標。

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