曹旺發(fā)，張 華，陳志勇

（九江市第三人民醫(yī)院慢肝病區(qū)，江西 九江 332000）

恩替卡韋是強效、快速抑制乙型病毒性肝炎（簡稱慢性乙肝）病毒（HBV）的核苷酸類似物，對于HBeAg陽性慢性乙肝患者，恩替卡韋治療48周時HBV DNA下降至PCR檢測水平以下者為67%、ALT復常者為68%、有肝組織學改善者為72%［1］。對于HBeAg陰性患者，恩替卡韋治療48周時HBV DNA下降至PCR檢測水平以下者為90%、ALT復常率為78%、肝組織學改善率為70%［2］。長期隨訪研究結(jié)果表明，對達到病毒學應答者，繼續(xù)治療可保持較高的持續(xù)HBV DNA抑制效果［3］。為了最大程度地抑制病毒復制、血清e抗原轉(zhuǎn)換、降低耐藥率的發(fā)生，以達到最大限度地長期抑制HBV，筆者對采用恩替卡韋初始治療的慢性乙肝患者在用藥24周HBV-DNA部分應答的情況下，擬加大劑量治療，并與同期的不增加劑量的對照組進行對照，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年8月至2010年10月在九江市第三人民醫(yī)院慢肝病區(qū)住院治療的慢性乙肝患者25例，均符合2000年病毒性肝炎防治方案診斷標準［1］。其中男18例，女性7例，年齡20～55歲，平均（35±6）歲。所有患者總膽紅素（TBil）均＜30μmol·L-1，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）高于正常的2～10倍，乙型肝炎e抗原（HbeAg）均為陽性，HBV-DNA 7～9 log10 U·mL-1，未合并有其他病毒感染，均為初始抗病毒治療。將25例患者按隨機數(shù)字表法分為治療組（12例）和對照組（13例），2組患者性別、年齡、病程、肝功能（ALT）、HBV-DNA等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

2組患者均給予恩替卡韋片（商品名：博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司，批號：H20052237）0.5 mg，口服，1次·d-1，治療24周HBV-DNA在3～5 log10 U·mL-1、HBeAg（+）、ALT（45±20）μ·L-1、乙肝病毒耐藥檢測均未發(fā)現(xiàn)耐藥時，治療組將恩替卡韋片加大劑量，1 mg·次-1·d-1，觀察24周，對照組仍使用0.5 mg·次-1·d-1，2組在住院早期均給予 甘草酸 二胺，谷胱甘肽等一般護肝治療。在加大劑量前向患者及家屬交代有可能出現(xiàn)增加藥物的不良反應、增加費用等，要求患者有良好的耐受性、依從性和定期進行肝功能、乙肝血清標志物、HBV-DNA的監(jiān)測，并簽署知情同意書。

1.2.2 實驗室檢查

HBeAg采用定量時間分辨檢測，HBV-DNA采用微板核酸雜交-核酸定量法（美國ABI7300基因擴增儀，試劑由廣州達安基因公司提供）；HBV多位點耐藥采用熒光免疫檢測（采用巢式PCR擴增法，PCR所用試劑均由廣州達安基因公司提供）。每4周監(jiān)測血常規(guī)、尿液沉渣分析、肝功能、腎功能、HBeAg、HBV-DNA及肌酸激酶，并密切觀察不良反應。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2組患者治療48周肝功能ALT復常、HBV-DNA應答及HBeAg轉(zhuǎn)換情況的比較見表1。2組在治療過程中均未見明顯不良反應，血常規(guī)、尿液沉渣分析及腎功能檢查均無異常變化。

表1 2組肝功能ALT復常、HBV-DNA應答及HBeAg轉(zhuǎn)換情況的比較

3 討論

核苷類藥物用于臨床已10余年，其治療越來越受到廣大醫(yī)務工作者和患者的重視?！堵砸倚透窝字委熤改稀穼β砸腋蔚目共《局委煻椋篈LT≥正常2倍，HBeAg（+），HBV-DNA≥105 U·mL-1。其治療目標是最大限度的長期抑制HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善患者的生活質(zhì)量和延長存活時間［5］。

恩替卡韋是鳥嘌呤核苷類似物，經(jīng)磷酸激酶作用形成具有治療性的三磷酸化合物，拮抗HBV所需天然底物脫氧鳥苷三磷酸（dGTP），在細胞內(nèi)作用t1/2為15 h，在人體內(nèi)不被肝細胞代謝，主要從腎臟排出體外。作用靶點在HBV的反轉(zhuǎn)錄酶，可以在HBV復制有3個環(huán)節(jié)抑制反轉(zhuǎn)錄酶的活性，包括堿基引導、反轉(zhuǎn)錄以及負鏈和正鏈合成，具有強效、快速抑制HBV復制，多在24周甚至更短時間內(nèi)使HBV-DNA完全應答、HBeAg轉(zhuǎn)換，但對24周 后HBV-DNA部分應答的病例，其療效明顯降低［6］。本研究中選擇對恩替卡韋治療慢性乙肝24周部分應答的患者加大劑量后，取得明顯的療效。結(jié)果顯示：治療組肝功能復常、HBV-DNA完全應答、HBeAg轉(zhuǎn)換明顯高于對照組（均P<0.05）。不足之處是本研究中病例數(shù)較少，另外治療組患者在加大藥物劑量治療24周后，達到了肝功能ALT復常、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)、HBeAg轉(zhuǎn)換的病例，是否繼續(xù)應用1 mg·次-1·d-1治療，還是減量用0.5 mg·次-1·d-1治療，還有待于繼續(xù)觀察。

［1］Chang T T,Gish R G,de Man R,et al.A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B［J］.N Engl J Med,2006,354（10）:1001-1010.

［2］Lai C L,Shouval D,Lok A S,et al.Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B［J］.N Engl J Med,2006,354（10）:1011-1020.

［3］Gish R G，Lok A S，Chang T T，et al.Entecavir therapy for up to 96 weeks in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis［J］.Gastroenterology,2007,133（5）：1437-1444.

［4］中華醫(yī)學會肝病學分會、傳染病與寄生蟲病學分會.病毒性肝炎防治方案［J］.中華肝臟病雜志,2000,8（6）:324-329.

［5］中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會傳染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南［J］.肝臟雜志,2005,10（4）：348.

［6］張玲霞,周先志.現(xiàn)代傳染病學［M］.北京：人民解放軍出版社，2010：384.