魯景元 韓克

近年來卵巢惡性腫瘤的發(fā)病率呈上升趨勢，由于至今仍缺乏有效的早期診斷方法，其總體5年生存率無明顯提高，長年徘徊在25%～30%［1］。2005年全美估計有22220 例新發(fā)卵巢惡性腫瘤病例，其中約有16210 例死亡［1］。5-氟尿嘧啶(5-Fu)的固體緩釋植入劑正逐步得到廣大臨床工作者認可，在胃腸道腫瘤、肺癌、乳腺癌、腦膠質瘤、頭頸癌等的治療中均有應用［2－6］。術中即時植入 5-Fu緩釋植入劑對于胃腸道腫瘤［7］、乳腺癌［8］等的安全性及近期療效，已有一定數(shù)量的文獻報道，但關于卵巢惡性腫瘤緩釋植入藥物治療的相關報道不多。本文旨在初步觀察及總結5-Fu緩釋植入劑治療卵巢惡性腫瘤的近期療效，為臨床應用提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2005年1月至2009年10月鼓樓醫(yī)院婦科病區(qū)收治的原發(fā)性卵巢惡性腫瘤初治患者為研究對象。觀察起始時間為各例患者術后第1天，截止時間為2010年10月31日。去除其中失訪病例，94例均經(jīng)術中快速冰凍組織病理檢查及術后常規(guī)病理檢查證實為原發(fā)性卵巢惡性腫瘤。按初次入院日期分治療組(2006年9月至2009年10月)和對照組(2005年1月至2008年8月)。治療組:49例，手術治療結合術畢即時5-Fu緩釋植入劑組織間植入，術后28 d接受常規(guī)化療，年齡34～71歲，平均年齡(58±6)歲;對照組:45例，手術治療，術后2周開始常規(guī)化療，年齡35～74歲，平均年齡(56±7)歲。2組一般資料有均衡性。入組病例的腫瘤臨床分期采用FIGO，2000 分期標準，見表1、2。

1.2 方法 患者入院后均行血常規(guī)、凝血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、X線胸片、婦科超聲等常規(guī)系統(tǒng)檢查以排除手術禁忌，手術前常規(guī)術前準備。早期患者(FIGO分期Ⅰ期、Ⅱ期)接受廣泛全子宮加雙附件切除和(或)盆腔淋巴結清掃;晚期患者(FIGO分期Ⅲ期、Ⅳ期)接受腫瘤細胞減滅術。治療組釋植入劑及其植入方法:所用5-Fu緩釋植入劑(中人氟安)系蕪湖中人藥業(yè)有限責任公司生產(chǎn)，為圓柱型白色固體顆粒(0.8 mm×4.0 mm)，規(guī)格100mg/支。在常規(guī)廣泛全子宮加雙附件切除和(或)盆腔淋巴結清掃/腫瘤細胞減滅術后，將5-Fu緩釋植入劑600mg植入到腹腔內可能發(fā)生轉移的區(qū)域。植入部位:癌床剝離面、雙髂動脈旁淋巴結處、游離盆腔內、游離腹腔內及大網(wǎng)膜等處。術后留置腹腔內引流管3～7 d(術后夾閉48 h后放開引流，若無需行其他化療藥物腹腔灌注，則1～2 d后拔除引流;若行腹腔灌注，則灌注后再次夾閉48 h放開引流，1～2 d后再拔除)。對照組術畢直接關腹不植入藥物。治療組患者在術后28 d開始第一次化療，對照組術后14 d開始第1次化療。術后化療根據(jù)不同病理分型采用TP方案(紫杉醇+順鉑)、VBP方案(長春新堿+博萊霉素+順鉑)或CAP方案(順鉑+環(huán)磷酰胺+阿霉素)等常規(guī)一線化療方案。2組均在第1次化療后間隔21 d行后續(xù)化療，不少于6次。

表1 研究對象臨床病理類型

表2 入組病例臨床分期 例

1.3 近期療效監(jiān)測指標

1.3.1 近期(12月內)影像學檢查結果比較:通過盆腔超聲檢查、CT或MRI檢查等影像學檢查手段評價近期復發(fā)情況，比較2組間差別。由專業(yè)婦產(chǎn)科超聲醫(yī)師對所有患者術后化療期間每21天左右，即每次入院化療開始前，進行盆腔超聲檢查(術后第1次檢查則為術后第1次化療開始前，治療組為術后28 d左右，對照組為術后14 d左右)?；熃Y束且病情穩(wěn)定患者，則每2個月門診復查盆腔超聲。盆腔內出現(xiàn)異常占位為陽性發(fā)現(xiàn)，若超聲有陽性發(fā)現(xiàn)則及時行CT(或MRI)檢查，否則分別在術后第1次化療前、完成2次化療和6次化療后的第3周行CT(或MRI)檢查，療程＞6次者，最后1周期化療結束后3周再加行1次CT(或MRI)檢查，此后約每半年復查CT(或MRI)1次，取2組12個月以內影像學資料加以評價，比較2組間近期療效差異。

1.3.2 血CA125、血清甲胎蛋白(AFP)水平比較:在卵巢癌各項監(jiān)測指標中，CA125最為敏感，有報道81.0%的卵巢癌CA125為陽性，其陽性率和檢測值均明顯高于卵巢良性病變［9］。故所有患者術后每次化療開始前抽取外周血測血CA125值，將35 U/ml作為臨界值，取12月內檢驗結果作為指標比較并了解近期腫瘤標志物變化情況。

1.3.3 療效評價:94例患者中，術后化療前第一次影像學檢查(CT或MRI)證實有瘤灶殘余，且一般狀況尚可，KPS評分≥50分，估計生存期半年以上者有57例，治療組31例，對照組26例。比較57例患者中治療組與對照組術后化療近期療效差別。每完成兩周期化療后評價療效，評價在完成化療后第3周進行，4周后復核。評價標準按歐洲癌癥研究與治療協(xié)會(EORTC)、美國國立癌癥研究所(NCI)及加拿大國立癌癥研究所(NCIC)所提出的抗腫瘤藥對實體瘤客觀療效評定新標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST 1.1 版)。該標準規(guī)定:完全緩解(CR)指可見的病變完全消失，超過1個月;部分緩解(PR)指靶病灶的最長徑總和縮小30%和30%以上超過1個月，最多選5個病灶;穩(wěn)定(SD)指靶病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD;進展(PD)指靶病灶長徑總和增加20%以上，并且其絕對值增加超過5 mm，出現(xiàn)新病變也視為PD。

1.4 統(tǒng)計學分析 應用PASW Statistics 18統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期(12個月內)影像學檢查結果比較 術后6周2組均無腫瘤復發(fā)進展影像學證據(jù)。術后6周～12個月共發(fā)現(xiàn)盆腔內新發(fā)病灶或原有病灶增大者16例，其中治療組5例，對照組11例。16例中有13例(治療組3例、對照組10例)結合出現(xiàn)腹脹，腹部不適等臨床癥狀，加之血CA125異常增高考慮為近期復發(fā);另有3例患者(治療組2例、對照組1例)，盆腔內瘤灶較前雖有所增大，但瘤灶長徑之和增加小于20%，且3例患者近期(12個月內)一般狀況均良好，超聲檢查提示周邊無明顯血流信號，未探及盆腔積液，CA125值正常，故未納入近期復發(fā)統(tǒng)計數(shù)據(jù)內。

2.2 2組血CA125檢查結果比較 術后6周2組血CA125值較術前均有不同程度下降，隨訪6周～12月發(fā)現(xiàn)血CA125高于正常并呈進行性上升趨勢者為19例，治療組6例，對照組13例。19例中有13例(治療組3例、對照組10例)結合出現(xiàn)腹脹，腹部不適等臨床癥狀，加之影像學有復發(fā)進展證據(jù)考慮為復發(fā);2組發(fā)生率間差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.602，P＜0.05)。其余6例(治療組、對照組各3例)無腹脹，腹部不適等臨床癥狀，且經(jīng)盆腔B超、CT影像學檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)進展證據(jù)，統(tǒng)計時亦不納入近期復發(fā)數(shù)據(jù)內。見表3。

表3 術后近期(12月內)進展復發(fā)情況 例

2.3 2組療效比較 術后第1次行CT或MRI檢查時發(fā)現(xiàn)有瘤灶或淋巴轉移灶殘余者57例，均完成化療≥6個周期，無失訪病例。57例患者中治療組共31例，其中CR 13例，PR 14例，SD 3 例，PD 1 例，有效率(CR+PR)%為 87.10%(27/31);對照組共26例，其中CR 10例，PR 3例，SD 4例，PD 9例，有效率50.00%(13/26)，2 組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)。

3 討論

卵巢惡性腫瘤患者術中即時植入5-Fu緩釋植入劑:(1)有可能降低腫瘤近期(12個月內)復發(fā)，這在術后影像學、血液學結果及2組PD數(shù)據(jù)中均得到證實;(2)有可能提高治療的有效率，即(CR+PR)的百分率，這主要得益于PR的提高，而兩組間CR的比較無顯著差異。

本研究數(shù)據(jù)提示術中即時植入5-Fu緩釋植入劑有助于提高卵巢惡性腫瘤患者術后的近期療效，這可能與術中即植入化療緩釋藥物，實際上提前了化療開始時間，對術后殘留微病灶起到了早期殺滅和抑制作用，加之5-Fu緩釋植入劑的持續(xù)作用，可能增加了術后前幾次常規(guī)化療的敏感性，故而使得近期療效得到一定的提高。

術中即時植入5-Fu緩釋劑至少可使卵巢惡性腫瘤患者臨床近期獲益。考慮到5-Fu緩釋劑植入腹腔后有效血藥濃度維持時間仍有限，理論上可以通過經(jīng)體表腹腔穿刺再次或多次追加植藥，以提高其中遠期療效。而再次植入時間、追加植入次數(shù)及劑量等具體數(shù)據(jù)尚需后續(xù)臨床實驗研究得出。

在重視術后化療的同時仍應強調，對于卵巢惡性腫瘤來說，手術仍是首選且重要的治療手段?，F(xiàn)有的很多理論和實踐證明，微小的殘余瘤與改善患者的預后密切相關，Oksefjell等［10］報道卵巢癌手術的成功是決定卵巢癌預后的一個獨立性因素。本研究觀察結果亦表明術后無殘留灶者預后明顯好于有殘留瘤灶者。因此，最大限度的腫瘤細胞減滅術在卵巢惡性腫瘤的治療中是十分重要的。

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2 梁正，孫曉光.結直腸癌術中腹腔植入緩釋氟尿嘧啶的臨床研究.中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2009，19:3593-3597.

3 石樹遠，梁吉祥，鄭廣鈞，等.緩釋氟尿嘧啶與緩釋順鉑粒子聯(lián)合125I粒子治療肺癌.醫(yī)學綜述，2009，15:1575-1577.

4 張亞，張長樂，黃道林，等.植入緩釋氟尿嘧啶治療乳腺癌的臨床觀察.安徽醫(yī)藥，2007，11:878-879.

5 袁紹紀，呂學明，李際文，等.顯微手術切除聯(lián)合瘤腔植入緩釋氟尿嘧啶和125I治療膠質瘤的臨床觀察.臨床應用研究，2010，17:62-64.

6 黃健男，肖平，傅向軍，等.間質化療在頭頸鱗癌放射治療中的臨床應用.中國醫(yī)藥導報，2008，5:44-46.

7 劉流，莊文，陳忠，等.消化道惡性腫瘤患者術中腹腔內植入5-Fu緩釋劑的安全性研究.中國普外基礎與臨床雜志，2010，17:170-174.

8 朱德淼.緩釋型氟尿嘧啶植入劑應用于乳腺癌改良根治的安全性.中國組織工程研究與臨床康復，2010，14:1471-1474.

9 孫秀鳳，劉洪彬.腫瘤五項標志物聯(lián)合檢測對診斷卵巢癌的臨床應用價值.河北醫(yī)藥，2009，31:1517-1518.

10 Oksefjell H.Ovarian cancer stage IIic，consequences of treatment level on overall and progression-free survival.Eur J Gynaecol Oncol，2006，27:209-214.