沈 強 唐 琰 朱傳龍 高人燾

我們觀察了替比夫定治療HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者48 周的生化學、病毒學和血清學應答情況，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、病例選擇 選擇2009年12月至2010年8月在我院就診的慢性乙型肝炎患者48 例，男性35例，女性13 例，年齡17～67歲，平均年齡32.0±10.6歲。根據2005年中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分會聯(lián)合制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的標準診斷，所有患者HBsAg 和HBeAg 陽性、HBV DNA 陽性并持續(xù)6 個月以上，且既往未進行過抗病毒治療，丙氨酸氨基轉移酶持續(xù)異常超過3 個月。排除其他嗜肝病毒感染、酒精性或非酒精性肝病、藥物性肝炎等其他肝病。

二、治療方法 所有患者均給予替比夫定（北京諾華公司）600mg，每日1 次，治療48 周。對丙氨酸氨基轉移酶超過正常值10 倍以上者同時給予口服多烯磷脂酰膽堿膠囊降酶治療，但未用甘草酸及五味子制劑。

三、觀察項目 采用ELISA 法檢測HBeAg 和HBeAb（美國雅培公司）；采用實時熒光定量PCR 法檢測HBV DNA（上?？迫A生物工程有限公司，最低檢測值為500 拷貝/毫升）；使用日本和光純藥工業(yè)株式會社提供的生化試劑檢測ALT 和AST（正常值上線為60U/L）。

四、療效評價 ①病毒學應答：指血清HBV DNA 檢測不到或低于檢測下限（完全病毒學應答），或較基線下降≥2lgIU/ml（部分病毒學應答）；②血清學應答：指血清HBeAg 轉陰或HBeAg 血清學轉換；③生物化學應答：指血清ALT 和AST 同時恢復正常。

五、統(tǒng)計學處理 應用SPSS17.0 統(tǒng)計軟件進行方差分析或非參數(shù)檢驗，小樣本資料運用Monte-Carlo模擬方法計算精確概率，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義，以P＜0.01 為差異有顯著性統(tǒng)計學意義。

結果

一、治療前基線情況 48 例患者治療前ALT為 230.2±200.3U/L，AST 為 140.0±110.3U/L，HBV DNA 為 7.2±1.1lg 拷貝 /毫升。

二、治療后 ALT 和 AST 復常、HBV DNA 陰轉、HBeAg 消失和HBeAg 血清學轉換情況 各項觀察指標在12 周、24 周、48 周的應答情況見表1，其中治療48 周時患者HBeAg 血清轉換率明顯提高。

表1 HBeAg 陽性患者應答（%）情況

三、治療前ALT、AST 和HBV DNA 水平對應答率的影響 見表2。

表2 應答與無應答患者治療前各項指標（S）的比較

討論

在本組資料中，治療前平均ALT 水平在230U/L，HBV DNA 水平在 7.16lg 拷貝 /毫升。替比夫定治療12 周時血清學應答率為22.9%，病毒學應答率47.9%，生化學應答率47.9%。治療48 周血清學應答率64.6%，病毒學應答率89.5%，生化學應答率87.5%。該研究結果與Gane 等[1～4]報道基本一致。

GLOBE 替比夫定研究認為，患者治療2年時的療效與基線特征明顯相關。在基線ALT 水平≥2×正常值上限，且HBV DNA＜9lg 拷貝/毫升的HBeAg陽性患者中，替比夫定治療2年時HBV DNA 低于檢測限的發(fā)生率為77%，HBeAg 血清轉換率為47%[5]。Lee 等[6]研究結果也表明治療前較高 ALT 水平（＞3×ULN）、較低 HBV DNA（＜7lg 拷貝 /毫升）是應用核苷類似物治療后HBeAg 血清學轉換的預測因素。然而，該研究結果是通過124 例HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者應用拉米夫定治療得出的結論。占國清等[7]通過78 例HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者接受替比夫定治療48 周，分析認為治療前ALT、HBV DNA 水平和治療12 周時病毒學應答可以作為預測療效的指標。

2007年Keeffe 等[8]根據臨床醫(yī)學證據提出核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎時，需根據患者的應答情況，及時調整治療方案，以降低耐藥發(fā)生率，提高長期療效，進而提出了路線圖概念。該路線圖認為治療后24 周是預測遠期療效及耐藥發(fā)生率的關鍵時間點。治療后12 周可作為療效的初始應答評估。如果HBV DNA 水平與基線相比下降幅度超過1 個lg 水平，則可繼續(xù)現(xiàn)有治療；如果HBV DNA 與基線相比下降小于1 個lg 水平，則應被視為原發(fā)治療失敗。如果是患者服藥依從性差，則教育患者提高治療依從性，繼續(xù)治療；如患者依從性良好，則需改變治療方案，如加用或換用其他抗病毒藥物，如阿德福韋酯等。

我國學者[9]認為24 周病毒學應答情況是判斷替比夫定療效的合理預測點。本組48 例HBeAg 陽性患者接受替比夫定治療，在24 周生化學應答率與治療前ALT 水平有關，發(fā)生生化學應答者治療前ALT 水平顯著高于未發(fā)生生化學應答者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。該研究結果與鄒小靜等研究報道基本一致[10]。HBeAg 血清學應答包括HBeAg 消失和轉換。通常HBeAg 血清學轉換與治療前ALT 水平、HBV DNA 水平、病毒基因型、病毒變異和宿主免疫狀態(tài)等有關[12，13]。You H 等[12]對 170 例慢性乙型肝炎患者進行核苷類似物治療后認為，治療過程中ALT 變化比治療前ALT 水平更能準確地預測HBeAg 血清學轉換，尤其在核苷酸類似物治療過程中HBV DNA 下降緩慢，并且在最初治療的1～2年內ALT 水平明顯升高者，其后9 個月內發(fā)生HBeAg血清學轉換的中位時間為24 個月。Huang 等[14]通過180 例HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者服用恩替卡韋或替比夫定治療的隨機對照研究表明，24 周時HBeAg 水平下降超過 2 個 lg 值是 52 周發(fā)生HBeAg 血清轉換最有價值的預測因素。本組資料顯示治療24 周、48 周血清學應答率與治療前ALT、AST、HBV DNA 水平無關，進一步支持在動態(tài)的HBeAg 血清學轉換過程中ALT、HBV DNA 等動態(tài)變化可能有更好的預測作用，其中24 周可能是較好的療效評價時間點，為替比夫定的優(yōu)化治療提供實踐基礎。

橫紋肌溶解癥是一類由于橫紋肌破壞和崩解，導致肌酸激酶等肌細胞內的酶類進入細胞外液及血循環(huán)，引起內環(huán)境紊亂和急性腎衰竭的疾病，常由藥物引起，其表現(xiàn)有肌痛、無力、肌酸激酶和肌酐升高等。朱瑞銀最早在國內報道慢性乙型肝炎患者在替比夫定抗病毒治療過程中出現(xiàn)橫紋肌溶解癥而死亡的病例[15]。本組患者服用替比夫定治療48 周過程中，無誘因下發(fā)生3 例磷酸肌酸激酶（CK）水平升高（192～610 U/L），但患者無肌痛、乏力等橫紋肌溶解癥表現(xiàn)，經密切監(jiān)測并繼續(xù)治療后，該3 例患者復查CK 水平均恢復正常，48 例患者均未發(fā)生其他不良事件。

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