藺強 劉月娥 王娜 任小滄 陳雪霽 田艷生 胡靖 郭志軍 趙彥南

河北醫(yī)科大學附屬華北石油管理局總醫(yī)院腫瘤科，河北 任丘 062552

2008年，肺癌的發(fā)病率和死亡率均居所有癌癥的首位，當年新發(fā)病例160萬，死亡140萬［1］。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占全部肺癌的80%，其中大部分患者在臨床確診時已是晚期無法手術(shù)根治切除［2］。對于晚期患者標準的一線化療方案為含鉑類的兩藥聯(lián)合化療，大部分患者在一線化療后往往因出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移而需接受二線化療。美國國家綜合癌癥網(wǎng)(the National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推薦：NSCLC標準二線化療方案包括單藥多西他賽、單藥培美曲賽［3］，其中多西他賽是第一個被證實在二線治療中優(yōu)于最佳支持治療的化療藥，因而應用也更加廣泛和成熟。但是多西他賽對于NSCLC的二線治療效果不能令人滿意，總有效率(response rate，RR)為14%～25%，中位生存期(median survival time，MST)為6.1～9.5個月，1年總生存率僅為23%～44%［4］。因此探索兩藥聯(lián)合化療方案治療NSCLC具有重要臨床意義?？ㄅ嗨麨I是氟尿嘧啶類的前體藥物，國外有基礎(chǔ)和臨床研究均證實對NSCLC有效［5-7］，而國內(nèi)有應用此方案二線化療8例NSLCC的單組報道［8］。本研究旨在評價卡培他濱聯(lián)合多西他賽的兩藥方案治療化療失敗的NSCLC的初步療效，并觀察其不良反應。

1 資料和方法

1.1 病例選擇

1.1.1 入組標準

病理學或細胞學證實為NSCLC的復治患者，至少接受過一個含鉑類的雙藥化療方案后進展，至少有一處可評價病灶，臨床分期ⅢB～Ⅳ期、距離上次化療21 d以上，年齡18～75歲，KPS評分≥60。WBC≥4.0×109/L，PLT≥100×109/L，HGB≥100 g/L，肝、腎功能正常，預計生存期≥3個月。無第二原發(fā)惡性腫瘤(皮膚和宮頸原位癌已治愈5年以上者除外)。無其他疾病需住院治療者。簽署知情同意書。排除妊娠或哺乳女性、臨床有癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移、曾經(jīng)應用紫杉類化療方案的患者。

1.1.2 病例資料

選擇2009年7月—2011年6月化療失敗的NSCLC住院患者48例，應用隨機數(shù)字表，分為卡培他濱加多西他賽組(聯(lián)合組)和單藥多西他賽組(單藥組)。聯(lián)合組23例：男性14例，女性9例，年齡48～73歲，中位年齡65歲，ⅢB期13例，Ⅳ期10例，腺癌15例，鱗癌8例；單藥組25例：男性15例，女性10例，年齡50～71歲，中位年齡62歲，ⅢB期12例，Ⅳ期13例，腺癌20例，鱗癌5例。兩組一般臨床資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

1.21 方案選擇

移植瘤的動物模型研究表明多西他賽能夠提高胸苷磷酸化酶(thymidine phosphorylase，TP)活性，并且和卡培他濱有協(xié)同作用［5］。已有Ⅱ期研究證實了卡培他濱聯(lián)合多西他賽的初步療效和安全性［6-7］。本研究采用了韓國研究的推薦劑量［7］。臨床前研究提示多西他賽提高TP活性的作用在用藥后第6～10天最強，并得到臨床證實，因此本研究調(diào)整了韓國方案中的給藥時間，即卡培他濱自治療開始第5天開始口服［5］。已證實每周多西他賽給藥在獲得相同療效的同時能夠明顯降低粒細胞減少的風險［9］，因此研究中多西他賽采用了來自臺灣地區(qū)的每周給藥方案，即第1、8天給藥［10］。

1.2.2 化療方案

聯(lián)合組：卡培他濱625 mg/m2，每天2次，第5～18天；多西他賽30 mg/m2，第1、8天；預防性抗過敏治療，地塞米松8 mg，每天2次，治療開始前1天給藥，治療開始后第1、2天，連用3 d，每21 d重復，1～6個周期。單藥組：多西他賽35 mg/m2，第1、8天；預防性抗過敏治療，地塞米松8 mg，每天2次，治療開始前1天給藥，治療開始后第1、2天，連用3 d，每21 d重復，1～6個周期。

1.2.3 支持治療

為保證化療的連續(xù)性，適當給予升白細胞、升血小板、糾正貧血、止吐、靜脈補液等支持治療。

1.3 評價標準

治療前1周內(nèi)完成病史、體檢、KPS評分、血常規(guī)、肝功能、腎功能檢查、胸部CT和腹部CT或腹部B超、心電圖。

應用NCI/NIH不良事件評價標準CTC AE 3.0評價不良反應?；?個周期后應用RECIST1.1評價客觀療效。療效分為：完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)和進展(progression disease，PD)［11］。有效率(response rate，RR)=CR+PR，疾病控制率(disease control rate，DCR)=CR+PR+SD。

1.4 研究終點

主要研究終點為至腫瘤進展時間(time to progression，TTP)，次要研究終點為總生存期(overall survival，OS)、RR和DCR。

1.5 隨訪

全部病例采取門診復查隨訪和電話隨訪，截止到2011年9月31日，無失訪病例，兩組隨訪率均為100%。

1.6 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)分析應用SPSS 13.0軟件，構(gòu)成比進行χ2檢驗或Fisher確切概率法，采用Kaplan-Meier法計算TTP、OS，差異檢驗應用Log-Rank法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療完成情況

48例患者均至少完成了1個周期化療，聯(lián)合組共完成78個周期化療，平均3.39個周期，中位數(shù)為3(范圍1～6)，入組前應用過的化療方案中位數(shù)為1(范圍1～3)，共應用的化療周期中位數(shù)為3(范圍1～7)。單藥組共完成88個周期化療，平均3.52個周期，中位數(shù)為3(范圍1～6)，入組前應用過的化療方案中位數(shù)為1(范圍1～3)，化療周期中位數(shù)為3 (范圍1～6)。

2.2 生存分析

中位隨訪時間10個月(范圍2～28個月)，聯(lián)合組和單藥組的中位TTP分別為7個月和3個月，聯(lián)合組顯著高于單藥組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.763，P=0.029，圖1)。聯(lián)合組和單藥組的MST和1年OS分別為12個月、47.6%和12個月、39.6%，兩組OS差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.446，P=0.504，圖2)。

2.3 客觀療效

聯(lián)合組：CR 0例，PR 3例，SD 15例，PD 5例，RR為13.0%(3/23)，DCR為78.3%(18/23)。單藥組：CR 0例，PR 3例，SD 16例，PD 6例，RR為12.0%(3/25)，DCR為76.0%(19/25)。兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.4 不良反應

常見的不良反應是粒細胞減少、乏力和惡心，程度大部分均較輕，兩組相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。但手足綜合征(hand feet syndrome，HFS)發(fā)生率聯(lián)合組顯著高于單藥組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=7.993，P=0.005，表1、2)。

表 1 血液學毒性Tab.1 Hematologic toxicities

表 2 非血液學毒性Tab.2 Non-hematologic toxicities

3 討 論

NSCLC一線化療失敗后治療困難，療效總體較差，盡管NCCN指南推薦的二線治療均為單藥，但由于單藥的療效有限，因此探索兩藥聯(lián)合方案在治療化療失敗的NSCLC患者中的作用具有重要臨床意義。

多西他賽在NSCLC二線治療中研究最廣泛，被認為是標準治療藥物［4，12］，因此大多數(shù)兩藥聯(lián)合方案以多西他賽為基礎(chǔ)，再加上一個鉑類或其它化療藥物。盡管國內(nèi)外已有較多的多西他賽兩藥的報道，但多為Ⅰ、Ⅱ期研究，并且結(jié)果并不一致。有研究顯示，多西他賽兩藥聯(lián)合方案優(yōu)于單藥方案，顯著延長了TTP或無進展生存期［13-15］。而另有研究顯示，單藥多西他賽無論是RR、還是OS均能達到兩藥聯(lián)合方案的效果［16］。因此多西他賽兩藥聯(lián)合治療化療失敗的NSCLC患者的療效尚未形成共識。

卡培他濱是氟尿嘧啶前體藥物，吸收后經(jīng)過3步酶級聯(lián)反應轉(zhuǎn)化成氟尿嘧啶，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。由于TP是限速酶，而腫瘤組織高表達TP，因此卡培他濱可以高濃集于腫瘤組織，起到一定靶向殺傷腫瘤的作用［17］。動物實驗表明卡培他濱對于NSCLC有一定的抗腫瘤作用，并與TP活性相關(guān)［18］。多西他賽能夠上調(diào)TP活性，并與卡培他濱有協(xié)同作用［5］，理論上二者的聯(lián)合應用能夠取得比單藥更好的療效。

已有臨床試驗初步證實了卡培他濱聯(lián)合多西他賽治療化療失敗的NSCLC患者的療效。Kindwall-Keller等［6］報道了卡培他濱聯(lián)合多西他賽的Ⅱ期結(jié)果：RR為26%，MST為9.1個月，1年OS為37%，并且患者耐受性良好，因此作者推薦進行隨機對照試驗來評價這一兩藥方案。Lee等［7］報道Ⅱ期臨床研究結(jié)果：RR為15.4%，MST為8.7個月，1年OS為34.4%。雖然卡培他濱聯(lián)合多西他賽治療化療失敗的NSCLC患者獲得了一定的近期療效，但是尚無隨機對照研究報道其長期生存結(jié)果。

本研究達到了預期的主要研究終點，即卡培他濱聯(lián)合多西他賽顯著延長了患者的TTP，并且獲得了較好的療效：RR為13%，TTP為7個月，1年OS為47.6%，與國內(nèi)外同類研究具有良好的可比性［13,16,19-20］。由于本研究的樣本量較小、隨訪時間相對較短，長期的生存情況仍需要進一步觀察。

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