徐雪明 陳德連 陳明聰 江輝斌 盧轉(zhuǎn)飛 劉樹勛

臺州市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江 臺州 317502

胃癌是全球常見的惡性腫瘤，進(jìn)展期胃癌(advanced gastric cancer)又稱中、晚期胃癌，占整個胃癌發(fā)病率的60%～80%，多伴有淋巴、血行、腹膜轉(zhuǎn)移，或直接浸潤擴(kuò)散。目前化療仍是進(jìn)展期胃癌的主要治療方法之一。本研究旨在觀察對比SOX(替吉奧+奧沙利鉑)與EOF(表柔比星+奧沙利鉑+氟尿嘧啶)方案一線治療進(jìn)展期胃癌的療效與不良反應(yīng)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2009年11月—2010年12月本院收治的53例初治進(jìn)展期胃癌患者，經(jīng)病理組織學(xué)確診，隨機(jī)分為SOX組和EOF組。SOX組27例，其中男性15例，女性12例；年齡41～69歲，中位年齡55歲；中、低分化腺癌23例，印戒細(xì)胞癌4例；Ⅲb期11例，Ⅳ期16例；治療前KPS評分為76.67±7.845。EOF組26例，其中男性16例，女性10例；年齡43～72歲，中位年齡58歲；中、低分化腺癌23例，印戒細(xì)胞癌3例；Ⅲb期12例，Ⅳ期14例；治療前KPS評分為81.54±8.339。所有入組患者均有可測量的病灶；治療前血常規(guī)、肝功能、腎功能和心電圖正常；預(yù)計(jì)生存期>3個月并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 化療

SOX組：替吉奧膠囊(S-1) 40 mg/m2，每天2次，早、晚餐后口服，第1～14天；奧沙利鉑130 mg/m2(2 h靜脈滴注)，第1天；21 d為1個周期，至少2個周期。EOF組：表柔比星(EPI)50 mg/m2，第1天；奧沙利鉑130 mg/m2，第1天；5-FU 750 mg/m2，第1～5天，21 d為1個周期，至少完成2個周期。SOX組經(jīng)外周靜脈給藥，EOF組化療藥均經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管(頸內(nèi)靜脈或PICC)輸入，化療前30 min常規(guī)給予托烷司瓊4 mg靜脈注射，預(yù)防惡心、嘔吐，必要時給予保護(hù)消化道黏膜、肝臟藥物。監(jiān)測血常規(guī)，若出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制，則使用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)促進(jìn)骨髓功能恢復(fù)。

化療前、后分別檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、胸片、心電圖、B超和胸腹部CT等。

1.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

所有患者均有可評價療效的客觀指標(biāo)，采用WHO1981療效評定標(biāo)準(zhǔn)，分完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，有效(RR)為CR+PR。治療后KPS評分，增加20分為明顯改善，增加10分為改善，無增加為穩(wěn)定，減少10分或以下為減退，顯著改善+改善為改善率。按照NCI-CTC抗癌藥物常見不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行不良反應(yīng)評價。手足綜合征分為Ⅲ級，Ⅰ級：麻木、瘙癢、無痛性紅斑和腫脹；Ⅱ級: 疼痛性紅斑和腫脹；Ⅲ級：潮濕性蛻皮、潰瘍、水皰和重度疼痛。疾病進(jìn)展時間(TTP)定義為：從入組后化療到疾病進(jìn)展的時間。遺漏值定義為截止到末次隨訪之日無進(jìn)展的患者。生存時間定義為：從入組后化療的第1天至患者死亡或末次隨訪時間。遺漏值定義為截止到末次隨訪之日仍然存活的患者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。兩組間差異根據(jù)數(shù)據(jù)類型選擇χ2檢驗(yàn)、Mann-Whitney’sU檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)或方差分析，單變量生存分析和生存曲線采用Kaplan-Meier法；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所有檢驗(yàn)和P值均為雙側(cè)。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

所有患者皆可評價療效。兩組總有效率相近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表 1 SOX組與EOF組近期療效對比Tab.1 Comparison of short term effects between the SOX and EOF groups

SOX組治療后KPS評分為85.19±7.530，顯著改善11例，改善9例，穩(wěn)定2例，減退5例，改善率為74.1%；EOF組治療后KPS評分為80.38±7.709，顯著改善3例，改善7例，穩(wěn)定3例，減退13例，改善率38.5%。兩組KPS評分改善率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.040)。

2.2 不良反應(yīng)

53例患者共完成201個周期化療。Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制、惡心嘔吐、脫發(fā)發(fā)生率EOF組分別為53.8%、34.6%、46.2%，SOX組分別為11.1%、3.7%、3.7%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但手足綜合征發(fā)生率兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

2.3 隨訪及生存情況

隨訪截止2011年12月31日，53例患者中，51例完成隨訪，兩組各有1例失訪，失訪率為3.8%。中位隨訪時間11個月(4.2～15.5個月)，兩組均無治療相關(guān)性死亡。SOX組和EOF組總化療周期數(shù)分別為104個周期和97個周期。SOX組和EOF組的TTP分別為173 d(95%CI：1652.65～193.36)和154 d(95%CI：121.52～186.48)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.922，圖1A)。SOX組和EOF組的中位總生存時間(MST)分別為337 d(95%CI：303.08～370.93)和315 d(95%CI：271.28～358.72)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.498)。SOX組和EOF組的1年生存率分別為25.9%和23.1%(圖1B)。

表 2 SOX組與EOF組不良反應(yīng)比較Tab.2 Comparison of adverse effect between the SOX and EOF groups

3 討 論

對于不能手術(shù)切除的晚期胃癌，化療的主要目的是緩解癥狀，提高生活質(zhì)量，控制腫瘤生長和延長生存，但效果仍然有限。早在20世紀(jì)80年代中期，以5-FU為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案(FAM方案)曾被ECOG推薦為晚期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［1］，即第一代的胃癌方案，有效率高達(dá)50%，但隨后眾多的研究得出的有效率均低于20%，MST為5.5～9個月［2］，且因較為嚴(yán)重的延遲性和累積性骨髓抑制，目前臨床上已較少應(yīng)用。

奧沙利鉑是第3代鉑類抗癌藥物，其復(fù)合體比順鉑復(fù)合體抑制DNA作用更強(qiáng)，與DNA結(jié)合速度快10倍以上，而且結(jié)合牢固，有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用，與DDP無交叉耐藥，且比DDP的腎毒性更低［2］。國內(nèi)多個臨床實(shí)驗(yàn)表明，改良EOF方案顯示良好的療效及安全性，不良反應(yīng)輕微［3-4］。

替吉奧屬第二代5-FU類抗癌藥，是由5-FU的前體藥物替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀(OXO)以1∶1.4∶1摩爾比組成的復(fù)方膠囊制劑。替吉奧單藥一線治療晚期胃癌的有效率約為30%［5］。有研究表明，口服單藥替吉奧治療老年進(jìn)展期胃癌近期有效率為46.2%，與希羅達(dá)相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且不良反應(yīng)發(fā)生較少［6］。2007年，Narahara等［7］報道了SPIRITS試驗(yàn)結(jié)果。該試驗(yàn)入組305例患者，結(jié)果顯示替吉奧聯(lián)合DDP治療進(jìn)展期胃癌的總生存優(yōu)于替吉奧單藥，且患者耐受性好。

本研究采用SOX方案對比EOF方案一線治療進(jìn)展期胃癌。兩組患者的性別、年齡、腫瘤分期、組織學(xué)分類差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)表明，SOX方案給藥簡捷，無需中心靜脈給藥，患者生活質(zhì)量優(yōu)于EOF組。雖然兩組近期療效相近， TTP和MST差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但SOX組KPS評分改善率較EOF組明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。SOX組的Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制、惡心嘔吐、脫發(fā)發(fā)生率均明顯低于EOF組(P<0.05)。

綜上所述，SOX方案治療進(jìn)展期胃癌有效、安全、不良反應(yīng)輕微，值得臨床推廣，但治療的中遠(yuǎn)期療效、TTP、生存期等資料還需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步驗(yàn)證。

［1］ROTH A D.Curative treatment of gastric cancer: towards a multidisciplinary approach ［J］.Crit Rev Oncol Hematol,2003, 46 (1): 59-100.

［2］WILS J A, KLEIN H O, WAGENER D J, et al.Sequential high-dose methotrexate and fluorouracil combined with doxorubicin-A step ahead in the treatment of advanced gastric cancer: A trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cooperative Group［J］.Clin Oncol, 1991, 9(5): 827-831.

［3］朱曉東, 王碧蕓, 曹軍寧, 等.表柔比星、奧沙利鉑、氟尿嘧啶聯(lián)合治療晚期胃癌的療效及安全性評價［J］.中國癌癥雜志, 2006, 16(5): 367-373.

［4］朱博慧, 朱玉芬.奧沙利鉑聯(lián)合表柔比星和5-FU治療晚期胃癌療效和安全性研究［J］.癌癥進(jìn)展雜志, 2009, 7(1):96-110.

［5］CHOLLET P, SCHFFSKI P, WEIGANG-KHLER K, et al.Phase Ⅱ trial with S-1 in chemotherapy-na?ve patients with gastric cancer.A trial performed by the EORTC Early Clinical Studies Group (ECSG)［J］.Eur J Cancer, 2003, 39(9):1264-1270.

［6］邱國欽, 許麗貞, 林智才, 等.替吉奧治療老年進(jìn)展期胃癌的臨床觀察［J］.中國腫瘤臨床與康復(fù), 2011, 18(1):61-63.

［7］NARAHARA H, KOIZUMI W, HARA T, et al.Randomized phase Ⅲ study of S-1 alone versus S-1 + cisplatin in the treatment for advanced gastric cancer (the SPIRITS trial)SPIRITS: S-1 plus cisplatin vs.S-1 in RCT in the treatment for stomach cancer［C］.ASCO Meeting Abstracts, 2007:4514.