苑珩珩 白玉賢 張婷婷 黃鵬

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150040

原發(fā)性肝癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率逐年增長，已超過62.6萬/年，居于惡性腫瘤的第5位；死亡接近60萬/年，位居腫瘤相關(guān)死亡的第3位［1］。原發(fā)性肝癌在我國高發(fā)，我國發(fā)病人數(shù)約占全球的55%，在腫瘤相關(guān)死亡中僅次于肺癌，位居第二。既往有手術(shù)、TACE、射頻消融、中藥、免疫等治療方法。SHARP和ORIENTAL 2個Ⅲ期試驗證實，多激酶抑制劑索拉非尼組較安慰劑組在無進(jìn)展生存期(progress free survival，PFS)、疾病進(jìn)展時間(time to progression，TTP)和總生存期(overall survival，OS)等方面顯示明顯的風(fēng)險比(HR)優(yōu)勢［2-3］。本研究回顧性分析晚期肝細(xì)胞癌患者給予索拉非尼單用或聯(lián)合TACE治療觀察患者的療效和不良反應(yīng)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2009年3月—2011年1月在本院治療和申請中華慈善總會援贈項目的30例晚期肝細(xì)胞癌患者，給予口服索拉非尼單用或聯(lián)合TACE治療，患者用藥2個月后進(jìn)行觀察。患者的一般資料見表1。入選標(biāo)準(zhǔn)：⑴不適合手術(shù)或局部治療，手術(shù)或局部治療后疾病進(jìn)展的晚期肝細(xì)胞癌；⑵至少有1個可測量的未治療病灶(螺旋CT掃描≥10 mm)；⑶ECOG體力狀況評分0～2；⑷預(yù)期壽命至少12周的受試者；⑸能夠接受治療和隨訪。

1.2 方法

索拉非尼起始劑量均為每次400 mg，每日2次口服，如果發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng)，減量至每次400 mg，每日1次口服，若仍不可耐受，則再減量至400 mg，隔日1次口服，仍需減量或中斷用藥的患者退出本研究。20例患者在服用索拉非尼的基礎(chǔ)上聯(lián)合TACE治療。

表 1 患者基本情況Tab.1 Basic conditions of patients

1.3 觀察指標(biāo)

按RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)，每2個月評價療效，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)。觀察臨床獲益率(clinical benefit rate，CBR)、隨訪中位至疾病進(jìn)展時間(time to progress，TTP)和總生存期(overall survival，OS)，觀察不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

所有分析用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件操作。單變量分析用χ2檢驗、Fisher’s精確檢驗和秩和檢驗。生存分析用Kaplan-Meier法，不同分組之間的比較用log-rank檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效

隨訪至2011年10月1日，30例患者中28例接受規(guī)律隨訪，隨訪率達(dá)93.3%。其中PR 3例，SD 16例，PD 11例，CBR為63.3%，其中10例單用索拉非尼組PR 1例，SD 5例，PD 4例，CBR為60.0%；20例聯(lián)合治療組PR 2例，SD 11例，PD 7例，CBR為65.0%。患者生存期為3個月的共27例(90%)，6個月為24例(80%)，9個月為21例(70%)，生存期達(dá)1年以上的9例(30%)，全組中位TTP為7個月，中位OS為9個月。在索拉非尼治療基礎(chǔ)上有20例患者加1～9次TACE治療，聯(lián)合組患者TTP為7個月，OS為14個月，單用索拉非尼組患者TTP為6個月，OS為9個月，根據(jù) Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.067 2和0.058 9，圖1)。(表2)。兩組患者不良反應(yīng)經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。其中1例3度手足皮膚反應(yīng)患者給予減量，減量方案按照SHARP試驗進(jìn)行，首先減量為400 mg，每日1次，1周后仍不能耐受再減量為400 mg，隔日1次，減量2周后患者不良反應(yīng)恢復(fù)至2度，給予原劑量口服可耐受；6例3度腹瀉患者，2例患者未減量，繼續(xù)服用同時給予黃連素 0.2 g，每日3次，口服；思密達(dá)1袋，每日3次，口服，治療后3～5天腹瀉可降至1～2度，在病程中反復(fù)出現(xiàn)3度腹瀉，給予對癥治療有效，未減量，4例給予減量后腹瀉減輕；3例3度高血壓患者未減量，給予調(diào)整降壓藥物血壓降至1～2度；1例患者出現(xiàn)高膽紅素血癥，不良反應(yīng)3級，考慮可能與索拉非尼相關(guān)，停藥1周，給予注射用復(fù)方甘草酸單胺160 mg+5%葡萄糖注射液250 mL，每日1次，靜脈滴注，還原性谷胱甘肽注射液1 800 mg+5%葡萄糖注射液100 mL，每日1次，靜脈滴注；1周后膽紅素下降至不良反應(yīng)2級，繼續(xù)原劑量口服未再出現(xiàn)3級不良反應(yīng)。

表 2 單用索拉非尼組與聯(lián)合TACE組患者不良反應(yīng)情況Tab.2 Adverse reactions of patients receiving sorafenib alone and sorafenib in combination with TACE

2.2 不良反應(yīng)

患者用藥1～2周開始出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中手足皮膚反應(yīng)23例，腹瀉24例，高血壓14例，乏力24例，脫發(fā)9例，出現(xiàn)3度不良反應(yīng)10例

患者中有1例聲音嘶啞，該不良反應(yīng)在SHARP和ORIENTAL中均未有報道，患者胸部CT未見縱隔淋巴結(jié)腫大，排除壓迫喉返神經(jīng)可能，喉鏡未見聲帶異常，既往無咽炎病史，考慮可能與服用索拉非尼相關(guān)。1例關(guān)節(jié)痛，1例口腔黏膜潰瘍，對癥治療后好轉(zhuǎn)，30例患者均未因不良反應(yīng)退出治療。

3 討 論

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，近年來發(fā)病率有增高趨勢，預(yù)后差。分子靶向治療為原發(fā)性肝癌的治療提供了新的思路。索拉非尼是一種口服的多靶點的多激酶抑制劑，能通過抑制絲氨酸-蘇氨酸激酶(c-RAF和突變型及野生型BRAF)、血管內(nèi)皮生長因子受體-2、血小板衍生生長因子受體、FLT3、Ret和c-Kit受體酪氨酸激酶而起作用的，可阻斷腫瘤細(xì)胞增殖和血管形成［4-8］。2007年在ASCO大會上公布的一項國際多中心的Ⅲ期臨床研究SHARP研究結(jié)果顯示，索拉非尼治療組中位OS為10.7個月，中位TTP為5.5個月，安慰劑組的中位OS為7.9個月(HR=0.69，95%CI：0.55～0.87，P＜0.001)，索拉非尼顯著提高了晚期肝細(xì)胞癌患者3個月的生存率，因治療組的顯著優(yōu)勢該研究在第二階段被終止；另一項研究結(jié)果顯示，索拉非尼治療組中位OS為6.5個月，安慰劑組中位OS為4.2個月(HR=0.68，95%CI：0.50～0.93，P＜0.014)。兩項研究證實索拉非尼能有效地阻止病情惡化，顯著延長晚期肝癌患者的生存時間，開創(chuàng)了肝癌靶向治療的新時代［2-3］。

索拉非尼可以阻斷腫瘤增殖和血管形成，從而抑制TACE后殘存腫瘤生長及腫瘤側(cè)支循環(huán)的形成，兩者聯(lián)合可取得較好的治療效果［9］。在本臨床觀察中，在索拉非尼治療基礎(chǔ)上有20例患者加1～9次TACE治療，這些患者的TTP和OS均有延長，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。該觀察中聯(lián)合組較單藥組TTP和OS均有延長，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，這可能因為樣本量小，如增加樣本量，延長隨訪時間，可能會出現(xiàn)陽性結(jié)果。

索拉非尼引起的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在手、足部皮膚反應(yīng)和腹瀉，其次是高血壓和脫發(fā)，對癥治療后好轉(zhuǎn)。本研究中30例患者均未因不良反應(yīng)而退出治療，兩組患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。有1例患者出現(xiàn)聲音嘶啞，該不良反應(yīng)在SHARP和ORIENTAL中均未有報道，患者胸部CT未見縱隔淋巴結(jié)腫大，排除壓迫喉返神經(jīng)可能，喉鏡未見聲帶異常，既往無咽炎病史，考慮可能與服用索拉非尼相關(guān)?；颊呤肿闫つw反應(yīng)發(fā)生率較高，考慮研究地點在北方，寒冷干燥的環(huán)境可能會導(dǎo)致患者皮膚干燥，手足皮膚反應(yīng)發(fā)生率增加。

綜上所述，索拉非尼在中國人群中治療晚期原發(fā)性肝癌，療效確切，其不良反應(yīng)可耐受，且在單用和聯(lián)合TACE治療兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本觀察索拉非尼聯(lián)合TACE治療可延長患者TTP和OS，在后續(xù)擴(kuò)大樣本量的觀察分析中可能會有進(jìn)一步的結(jié)果。

［1］ALVESl R C, ALVES D, GUZ B, et al.Advanced hepatocellular carcinoma.Review of targeted molecular drugs［J］.Ann Hepatol, 2011, 10(1): 21-27.

［2］LLOVET J M, RICCI S, MAZZAFERRO V, et al.Sharp investigators study group sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma ［J］.N Engl J Med, 2008, 359(7): 378-390.

［3］CHENG A L, KANG Y K, Chen Z, et al.Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase Ⅲ randomized, double blind, placebo-controlled trial ［J］.Lancet Oncol, 2009,10(1): 25-34.

［4］SEBOLT-LEOPOLD J S, ENGLISH J M.Mechanisms of drug inhibition of signaling molecules ［J］.Nature, 2006,441(7092): 457-462.

［5］PANG R W, POON R T.From molecular biology to targeted therapies for hepatocellular carcinoma: the future is now［J］.Oncology, 2007, 72(Suppl 1): 30-44.

［6］LLOVET J M, RICCI S, MAZZAFERRO V.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma ［J］.N Engl J Med,2008, 359(4): 378-390.

［7］CHANG Y S, ADNANE J, TRAIL P A, et al.Sorafenib (Bay 43-9006) inhibits tumor growth and vascularization and induces tumor apoptosis and hypoxia in RCC xenograft models［J］.Cancer Chem Pharm, 2007, 59(5): 561-574.

［8］ZHU A X.Development of sorafenib and other molecularly targeted agents in hepatocellular carcinoma ［J］.Cancer,2008, 112(2): 250-259.

［9］WANG B, XU H, GAO Z Q, et al.Increased expression of vascular endothelial growth factor in hepatocellular carcinoma after transcatheter arterial chemoembolization［J］.Acta Radiol, 2008, 49(5): 523-529.