黃誠 張晶 柯明耀 倪敏 王馨 崔同建 吳標

1.福建醫(yī)科大學教學醫(yī)院，福建省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，福建 福州350014；

2.廈門市第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，福建 廈門361002；

3.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院腫瘤僑賓科，福建 福州350014

4.廈門大學附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福建 廈門361002；

5.福建省立醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福建 福州350001

晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)經(jīng)一線、二線和三線治療后疾病進展的患者，目前尚無標準的治療方案，通常只能予以最佳支持治療或進入臨床試驗。本院聯(lián)合廈門市第二醫(yī)院、南京軍區(qū)福州總醫(yī)院、廈門大學附屬中山醫(yī)院、福建省立醫(yī)院，自2010年1月—2011年2月對35例晚期多程治療失敗后的NSCLC患者予以貝伐單抗(bevacizumab)聯(lián)合不同化療藥物進行試驗性治療，探討治療的療效及安全性。

1 資料和方法

1.1 入選標準

患者年齡18～75歲；ECOG體能狀況(PS)0～2分；經(jīng)病理學和(或)細胞學診斷確診的晚期多程化療和(或)靶向治療2個方案以上(包括2個方案)失敗的NSCLC患者，鱗癌除外；至少具有1個雙徑可測量的病灶，胸片、普通CT或MRI掃描病灶≥20 mm，螺旋CT或PET-CT掃描病灶≥10 mm；預計生存期≥3個月；符合化療的指征和基本要求，包括外周血象基本正常，心、肝、腎功能無明顯異常，心電圖基本正常，無嚴重高血壓(＜150/100 mmHg)及出血性疾病，機體無未愈合的創(chuàng)傷；既往未采用貝伐單抗治療；無化療禁忌證；簽署知情同意書。

1.2 臨床資料

35例晚期NSCLC患者中，男性14例，女性21例；年齡32～74歲，中位年齡57歲；其中腺癌30例，未分類癌5例；合并腦轉(zhuǎn)移8例，肺轉(zhuǎn)移22例，骨轉(zhuǎn)移12例，胸腔積液10例，肝轉(zhuǎn)移2例，腎上腺轉(zhuǎn)移3例；ECOG評分為1分27例，2分8例；35例均為Ⅳ期；既往經(jīng)過1個方案治療的6例，2個方案的8例，3個方案的10例，治療方案≥4個的11例，最多的化療周期數(shù)為18個周期。從診斷Ⅳ期到本治療開始≤6個月的12例，6個月～1年2例，1年～2年10例，＞2年11例。25例 (占71.4%)經(jīng)過表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)治療。

1.3 方法

1.3.1 研究設計

前瞻性多中心研究。主要目標為客觀療效、腫瘤進展時間，次要目標為不良反應及總生存期(overall survival，OS)。

1.3.2 給藥方法

單藥化療方案為主(PS 0～1分聯(lián)合化療方案)，選擇二線化療藥物或未用過的第三代化療藥物或既往有療效的藥物。各藥用法及劑量如下：多西他塞75 mg/m2，靜脈滴注，第1天；吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天；長春瑞濱 25 mg/m2，靜脈推注，第1、8天；紫杉醇150 mg/m2，靜脈滴注，第1天；培美曲賽500 mg/m2，靜脈滴注，第1天；順鉑75 mg/m2，靜脈滴注，第1天，或25 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天給藥；卡鉑(AUC5-6)，靜脈滴注，第1天；洛鉑30 mg/m2，靜脈滴注，第1天。所有方案每3周重復。

貝伐單抗7.5 mg/m2+0.9%NaCl溶液250 mL，靜脈滴注，化療第1天，每3周重復。貝伐單抗滴注第1次持續(xù)90 min。如耐受性良好，第2次可為60 min，如果耐受良好，以后的輸注可控制在30 min。

1.4 療效評價

近期療效按照實體瘤近期客觀療效評價標準(RECIST 1.0)進行評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進展(PD)?？陀^有效率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

無進展生存時間(PFS)是指患者隨機入組至任何有記錄的病變進展之日或任何原因引起的死亡之日的時間。自判定療效為CR、PR或SD之日開始，每2個月定期隨訪1次，以觀察有效或SD患者的PFS。OS是指患者首次用藥到任何原因死亡的時間。

1.5 不良反應

按美國國立癌癥研究所制定的通用藥物毒性標準(NCI CTC 3.0版)進行評價。

1.6 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件建立數(shù)據(jù)庫進行統(tǒng)計分析。生存時間、生存率以Kaplan-Meier法計算并繪制生存曲線，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療完成情況

單藥+貝伐單抗25例，其中培美曲賽+貝伐單抗8例，長春瑞濱+貝伐單抗的10例，多西他塞+貝伐單抗4例，紫杉醇+貝伐單抗2例，吉西他濱+貝伐單抗的1例；聯(lián)合化療+貝伐單抗10例，其中培美曲賽+卡鉑+貝伐單抗2例，吉西他濱+卡鉑+貝伐單抗2例，多西他賽+順鉑+貝伐單抗1例，多西他賽+洛鉑+貝伐單抗1例，長春瑞濱+順鉑+貝伐單抗2例，紫杉醇+卡鉑+貝伐單抗1例，紫杉醇+洛鉑+貝伐單抗1例。化療方案的選擇多為以往未用過的三代化療藥物或以往用過的藥物中有療效的藥物。

總共完成治療周期數(shù)為112個，平均3.2個周期。其中6例完成1個周期，8例完成2個周期，3例完成3個周期，12例完成4個周期，3例完成5個周期，3例完成6個周期以上。2例因經(jīng)濟原因化療1個周期，1例化療1個周期后因下肢靜脈血栓未再治療，32例進入療效分析。全部患者均可評價不良反應。

2.2 療效

32例可評價療效，CR 0例(0%)，PR 7例(21.9%)，SD 18例(56.2%)，PD 7例(21.9%)，RR為21.9%(7/32)，DCR為78.1%(25/32)，具體結(jié)果見表1。所有患者的隨訪截止日期為2011年10月1日，中位隨訪時間8個月，失訪1例，已死亡13例。本組中位PFS為3個月，95%CI為2.015～3.985個月(圖1)。本組中位OS為8個月，95%CI為7.106～8.894個月(圖2)。

2.3 不良反應

不良反應多為Ⅰ、Ⅱ級，Ⅲ、Ⅳ級的白細胞下降與化療有關(guān)。與貝伐單抗相關(guān)的不良反應中Ⅰ、Ⅱ級高血壓發(fā)生率為17.1%(6/35)，Ⅰ、Ⅱ級蛋白尿發(fā)生率為20%(7/35)。出血發(fā)生率為22.9%(8/35)，Ⅰ、Ⅱ級出血發(fā)生率為20%(7/35)多為鼻衄和少量咯血，Ⅲ級出血為咯血并出現(xiàn)Ⅲ級貧血1例(2.9%)。Ⅲ級下肢深靜脈血栓1例(2.9%)，予以抗凝治療(表2)。

表 1 貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期多程治療失敗后的NSCLC各亞組療效差異Tab.1 The sub-group eff i cacy of bevacizumab plus chemotherapy in advanced NSCLC after failure of multipletreatment

表 2 貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期多程治療失敗后NSCLC的不良反應Tab.2 The adverse events of bevacizumab plus chemotherapy in advanced NSCLC after failure of multiple-treatment

3 討 論

晚期NSCLC的一線標準治療方案是以三代新藥加鉑類為主，緩解率為35%，中位生存時間為9～11個月，1年生存率為30%～35%［1］。二線化療單藥多西他賽、培美曲塞，MST約5～8個月，有效率為10%［2-3］。EGFR-TKI應用于晚期NSCLC的二線或三線治療，部分患者得以長期生存［4］。對于已予上述治療后病情進展的患者，目前沒有標準的治療方案。

貝伐單抗是一種可特異性結(jié)合VEGF的人源化單克隆抗體，并可阻斷VEGF受體的激活。貝伐單抗抑制VEGF的結(jié)果包括能使現(xiàn)有的腫瘤血管退化，從而切斷腫瘤細胞生長所需氧氣及其他營養(yǎng)物質(zhì)；抑制腫瘤新生和再生血管生成，從而持續(xù)抑制腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移；使存活的腫瘤血管正?；档湍[瘤組織間滲透壓，改善化療藥物向腫瘤組織內(nèi)的傳送，提高化療效果［5-6］。ECOG 4599研究證實，貝伐單抗15 mg/kg聯(lián)合紫杉醇加卡鉑一線治療非鱗型晚期NSCLC與單純紫杉醇加卡鉑化療比較，不僅能顯著提高客觀緩解率(27%vs10%，P<0.000 1)及無進展生存期(6.4和4.5個月，P<0.000 1)，同時也顯著延長患者生存時間，中位生存期分別為12.3和10.2個月(P=0.007)［7］。亞組分析則顯示，腺癌患者的生存期更達到了14.2個月。因此FDA已經(jīng)批準貝伐單抗與紫杉醇加卡鉑聯(lián)合應用一線 治療無腦轉(zhuǎn)移，無出血史的晚期非鱗型NSCLC。此后的AVAIL研究也證實，貝伐單抗15與7.5 mg/kg聯(lián)合化療(吉西他濱+順鉑)較單用化療(吉西他濱+順鉑)改善了RR及PFS，但聯(lián)合貝伐單抗15或7.5 mg/kg在療效及PFS上差異無統(tǒng)計學意義［8］。

Socinski等［9］對貝伐單抗在非鱗癌型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的安全性進行了研究，入組115例，76例為一線治療(貝伐單抗為15 mg/kg+鉑類為主的雙藥化療或厄洛替尼)，39例為二線治療(貝伐單抗15 mg/kg +單藥化療或厄洛替尼)，106例可進行安全性評價，貝伐單抗中位用藥周期為5個周期，沒有報告≥2的中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。出現(xiàn)嚴重不良反應2例，均為肺出血。作者認為貝伐單抗聯(lián)合化療或厄洛替尼治療非鱗癌型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者是安全的，中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血發(fā)生率低。Heist等［10］報告了貝伐單抗聯(lián)合培美曲賽+奧沙利鉑治療復治進展期NSCLC的Ⅱ期研究，PR占27%，SD占44%，PD占29%，中位PFS為5.8個月(95%CI：4.1～7.8)，中位OS為12.5個月(95%CI：7.3～17)。不良反應可以耐受。Adjei等［11］也報告了另一項Ⅱ期研究，貝伐單抗聯(lián)合培美曲賽二線治療晚期NSCLC，中位PFS為4.0個月，中位OS為8.6個月。因此，貝伐單抗聯(lián)合化療治療復治的晚期NSCLC是有前途的一種治療方案，而且對腦轉(zhuǎn)移的病例也是安全的。

本研究中的35例肺癌患者均為多程治療的病例，其中腦轉(zhuǎn)移的病例占22.9%(8/35)，經(jīng)過三線治療的病例占60%(21/35)。所取得的治療效果與文獻報道的二線治療相似，耐受性好。因此，貝伐單抗聯(lián)合化療對晚期多程治療失敗后的NSCLC有一定的抗腫瘤活性和較高的疾病控制率，安全性較好，臨床獲益率高，是一種有臨床應用前景的治療方法。

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