李 征，田 垚，王 蓮，呂 方，張榮泉

(天津市醫(yī)藥科學(xué)研究所，天津 300020)

膠囊劑具有功效成分劑量準(zhǔn)確、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、生物利用度好和服用量小等優(yōu)點(diǎn)，是臨床常用的劑型之一。但是當(dāng)使用的原料，特別是提供微量元素的礦物鹽類，其流動(dòng)性較差或存在著易吸濕潮解的問題時(shí)，在膠囊劑制備中影響到膠囊填充，出現(xiàn)裝量不穩(wěn)定等現(xiàn)象。選擇適宜的輔料種類和配比[1]，上述問題可以得到不同程度的改善，提高產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。

筆者通過正交試驗(yàn)，考察多微元素膠囊制備過程中，輔料種類和配比對(duì)膠囊填充工藝及裝量穩(wěn)定性的影響[2]，選擇出適宜的輔料種類和最佳配比，確保多微元素膠囊工藝可行和產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。

1 材料與設(shè)備

1.1材料

1.1.1原料 碳酸鈣(德興市明緣化工材料有限責(zé)任公司，批號(hào)20100415112)；氯化鎂(天津市塘沽金輪鹽化有限公司，批號(hào)2011-3-18)；葡萄糖酸鋅(遼陽富強(qiáng)食品化工有限公司，批號(hào)20100915)；亞硒酸鈉(青島鵬洋科技發(fā)展有限公司，批號(hào)20101116)；0號(hào)膠囊(青島益青藥用膠囊有限公司，批號(hào)2011-022460)。

1.1.2輔料 麥芽糊精(遼寧奧達(dá)制藥有限公司，批號(hào)20110413)；淀粉(河北海玉食品有限責(zé)任公司，批號(hào)201102191)；乳糖(DAVISCO FOODS INTERNATIONAL.INC，批號(hào)3/19/11)。

1.2儀器和設(shè)備

1.2.1檢測儀器 AB204-E型萬分之一電子天平(上海)；201型恒溫培養(yǎng)箱(天津市實(shí)驗(yàn)儀器廠) ；ZB-1E智能崩解儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司)。

1.2.2工藝設(shè)備 CH-10型混合機(jī)(江蘇泰州市天泰制藥機(jī)械廠)；JTJ-A型膠囊填充機(jī) (浙江富昌機(jī)械有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1方法

2.1.1原輔料特性測定 原料均經(jīng)粉碎并過80目篩。

2．1．1．1堆密度 采用量筒法測定原輔料的松密度(g/ml)、震實(shí)密度(g/ml)[3]，記錄結(jié)果并計(jì)算壓縮度。

2．1．1．2休止角 采用漏斗法測定原輔料的休止角，調(diào)整漏斗口距坐標(biāo)紙距離為H，由坐標(biāo)紙測出圓錐底部的直徑，計(jì)算出休止角(tgθ=H/R)[3]。

2．1．1．3吸濕性 在溫度(25±1)℃、濕度75%±2%條件下，連續(xù)7 d，每天測定樣品重量，按公式計(jì)算吸濕百分率[4]。吸濕百分率(%)=[(吸濕后重量-吸濕前重量)/吸濕前重量]×100%。

2.1.2膠囊劑的制備工藝 先將微量原料亞硒酸鈉與輔料進(jìn)行預(yù)混合，再將其與其他三種原料碳酸鈣、氯化鎂、葡萄糖酸鋅按配方量混合均勻得預(yù)裝混粉，經(jīng)膠囊填充、拋光制得多微元素膠囊成品。

2.1.3正交試驗(yàn)設(shè)計(jì) 根據(jù)原輔料特性測定結(jié)果和經(jīng)驗(yàn)，初步選擇吸濕性低、流動(dòng)性好的淀粉、乳糖和麥芽糊精為該膠囊輔料，設(shè)定為正交試驗(yàn)的因素；原輔料用量不變，調(diào)整配方中輔料的配比，按照加入比例設(shè)定三個(gè)水平，見表1。

表1 正交試驗(yàn)因素水平表

正交試驗(yàn)根據(jù)設(shè)定的因素和水平，選擇L9(34)。

為判定各因素及水平對(duì)膠囊填充工藝及裝量的影響程度，以膠囊填充的最大裝量、用料情況、填充可壓縮量作為考察項(xiàng)目，并以各考察項(xiàng)目綜合評(píng)分為指標(biāo)。

用料情況分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：有余料記1分；無余料無空囊記2分；空囊0.5 mm記3分；空囊1 mm記4分。

最大裝量分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：裝量范圍0.336～0.352 g/粒記1分；0.353～0.368 g/粒記2分；0.369～0.384 g/粒記3分；0.385～0.400 g/粒記4分。

壓縮量：壓縮量范圍0.070～0.085 g/粒記1分；0.086～0.101 g/粒記2分；0.102～0.117 g/粒記3分；0.118～0.133 g/粒記4分。

對(duì)考察和測定的結(jié)果進(jìn)行量化排分，制定指標(biāo)量化分值表，見表2。

表2 正交試驗(yàn)指標(biāo)量化分值表

2.2結(jié)果

2.2.1原輔料特性測定結(jié)果 原輔料特性的測定結(jié)果見表3?？紤]到亞硒酸鈉配方量很低，未進(jìn)行特性測定。氯化鎂吸濕性很強(qiáng)，吸濕性實(shí)驗(yàn)1 d后觀察已經(jīng)出現(xiàn)潮解，至第7日完全潮解。

表3 原輔料堆密度和休止角及吸濕性測定結(jié)果

2.2.2正交試驗(yàn)結(jié)果 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果見表4，方差分析結(jié)果見表5。

表4 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果

表5 方差分析表

注：F0.05(2，2)=19.000。

從表4直觀分析可知影響填充性的3個(gè)因素中，R值：C>B=A，即C影響最大，B和A次之。

方差分析結(jié)果，A、B和C對(duì)填充效果綜合評(píng)分影響不顯著。

選用最優(yōu)組合A2B1C3作為輔料的最佳配比，即乳糖-麥芽糊精-淀粉為2∶1∶3，測定原輔料混合后的特性，松密度0.428 4 g/ml、震實(shí)密度0.702 7 g/ml、壓縮度39.04%、休止角42.30°，并進(jìn)行三批生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，每批次批量不少于1萬粒。

2.2.3膠囊質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果 0號(hào)膠囊裝量0.4 g/粒，裝量差異測定按照《中國藥典》2010年二部附錄ⅠE膠囊劑項(xiàng)下的方法進(jìn)行測定。裝量差異限度為±7.5%。

崩解時(shí)限測定按照《中國藥典》2010年二部附錄ⅩA崩解時(shí)限檢查法進(jìn)行檢查。硬膠囊應(yīng)在30 min內(nèi)全部崩解。

微生物限度檢查按照《中國藥典》2010年二部附錄ⅪJ微生物限度檢查法進(jìn)行檢查。微生物限度標(biāo)準(zhǔn)，細(xì)菌數(shù)每1 g不得過1 000 cfu。霉菌數(shù)每1 g或1 ml不得過100 cfu。

生產(chǎn)的三批多微元素膠囊填充過程裝量差異檢測結(jié)果見表6，產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果見表7，膠囊填充裝量穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

表6 多微元素膠囊填充過程裝量差異檢測結(jié)果

表7 多微元素膠囊產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果

3 討論

3.1多微元素膠囊的原料流動(dòng)性較差，如測定碳酸鈣、氯化鎂和葡萄糖酸鋅的休止角，分別為45.36°、37.13°和48.95°，在膠囊劑制備的填充工藝過程中，極易影響膠囊裝量差異，其穩(wěn)定性也難以保證。

3.2膠囊劑常用的配方輔料較多，但考慮到輔料的堆密度、壓縮性、吸濕性等因素會(huì)對(duì)膠囊填充時(shí)的流動(dòng)性和裝量穩(wěn)定性具有一定的影響。該實(shí)驗(yàn)測得乳糖及淀粉的休止角、壓縮度、吸濕性均可很好地滿足主輔料混粉后灌裝條件要求，使膠囊劑不進(jìn)行濕法制粒的這道生產(chǎn)工藝，縮短了生產(chǎn)周期并利于最終產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

3.3正交試驗(yàn)選擇出的最優(yōu)組合A2B1C3，原輔料混合粉：松密度0.428 4 g/ml、震實(shí)密度0.702 7 g/ml、壓縮度39.04%、休止角42.30°，松密度、震實(shí)密度與原輔料基本一致，休止角低于主要原料碳酸鈣和葡萄糖酸鋅，改善了流動(dòng)性的環(huán)節(jié)，利于膠囊填充。

3.4三批生產(chǎn)工藝驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果顯示，原料的流動(dòng)性得到改善，表明試驗(yàn)選擇的輔料種類及用量，能夠較好改善多微元素膠囊的原料對(duì)膠囊填充中流動(dòng)性的影響，且能夠保證在生產(chǎn)過程中填充的膠囊裝量差異符合規(guī)定要求。

總之，實(shí)驗(yàn)中礦物質(zhì)原料休止角偏高、含結(jié)晶水易吸濕影響膠囊填充工藝的問題，通過本試驗(yàn)得以有效解決，產(chǎn)品質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，但尚需要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。

1 胡水保，杜月紅，吳卿．硬膠囊裝量穩(wěn)定性研究．海峽藥學(xué)，2007，19(8)：18

2 萬軍，肖圣紅．影響頭孢克肟膠囊填充裝量穩(wěn)定性因素分析．天津藥學(xué)，2011，23(4)：25

3 高春生，單利，崔光華，等．速釋固體制劑主要輔料的流動(dòng)性和吸水性測定．中國新藥雜志，2005，14(3)：313

4 中國藥典.二部. 2010:附錄208