廖洪娟，張 濤

(1.福建龍巖第二醫(yī)院，福建 364000； 2.江艾蘭得營(yíng)養(yǎng)品有限公司，江蘇 214500)

維生素C作為人體所必須而無(wú)法自身合成的物質(zhì)，其治療壞血病、解毒、抗氧化以及緩解感冒癥狀等多種作用已經(jīng)得到證實(shí)[1]。維生素C具有很強(qiáng)的還原性，易被氧化分解，且口服吸收很好。但維生素C的吸收有濃度依賴性的局限，隨著單劑量的增大，維生素C的生物利用度甚至下降，而活性物的緩釋，會(huì)使生物利用度提高[2]。目前國(guó)內(nèi)少有維生素C緩釋片劑研制的報(bào)道，偶見(jiàn)在普通片上通過(guò)包衣達(dá)到緩釋作用[3]和研制維生素C微囊進(jìn)而制備緩釋片的研究報(bào)道[4]。筆者通過(guò)多方查找相關(guān)資料，以及做了大量的試驗(yàn)研究，研制了1 000 mg維生素C 羥丙基甲基纖維素骨架緩釋片，分析了制備條件對(duì)藥物釋放的影響，并探討了釋藥機(jī)制。

1 儀器與試藥

1.1儀器 HLSH2-6A濕法混合制粒機(jī)(北京航空制造工程研究所)、CPM300丸美膜衣機(jī)(重慶廣廈)、MA100賽多利斯快速水分測(cè)定儀、DP14壓片機(jī)(北京國(guó)藥龍立)、YPD-300C型智能片劑硬度測(cè)定儀(上海黃海藥檢儀器有限公司)、D-800LS智能藥物溶出儀(天津大學(xué)無(wú)線電廠)、GBB-30A實(shí)驗(yàn)室用高效包衣機(jī)(西安潤(rùn)天制藥機(jī)械有限公司)、UV-752紫外分光光度計(jì)(上海精科)等。

1.2試藥 維生素C(江蘇江山制藥有限公司，批號(hào)B201012212)、羥丙基甲基纖維素HPMC(山東瑞泰化工有限公司；6 mPa·s，批號(hào)：100901；50 mPa·s，批號(hào)100902；4 000 mPa·s，批號(hào)101101；15 000 mPa·s，批號(hào)：101201)、淀粉(山東聊城阿華制藥有限公司，批號(hào)101101)、硬脂酸鎂(山東聊城阿華制藥有限公司，批號(hào)110901)。

2 試驗(yàn)方法

選用不同黏度的HPMC作為骨架緩釋劑，用低黏度的HPMC與維生素C粉末混合，采用濕法制粒的方法制作顆粒，再外加高黏度的HPMC和適量的潤(rùn)滑劑，混合壓片。

2.1維生素C顆粒的制備 采用濕法制粒的方法：將維生素C晶體粉碎過(guò)100目篩備用，另取適量的HPMC(50 mPa·s)加水制成約2.5%的漿液備用；按處方量將維生素C粉末、剩余的HPMC(50 mPa·s)置濕法混合制粒機(jī)中，充分混合均勻，一邊攪拌，一邊緩慢加入HPMC(50 mPa·s)漿液，成粒后出料，置丸美膜衣機(jī)中沸騰干燥，控制水分，整粒后過(guò)20目篩備用。

2.2片劑的制備 稱取配方量的上述維生素C顆粒、淀粉、HPMC(4 000 mPa·s 、15 000 mPa·s)混合均勻后，再加入硬脂酸鎂，混勻，用19.8×9.1的鍵形沖模壓片，硬度控制230～270 N，片重約1 300 mg，每片含維生素C約1 000 mg。

2.3包衣 將上述所壓片劑置于包衣機(jī)中，按片劑增重約2%的重量稱取HPMC(6 mPa·s)，加水溶解制成10%的漿液，給樣品包衣。

3 釋放度檢測(cè)

3.1方法 參考《中國(guó)藥典》2010年版維生素C片的溶出度方法，采用轉(zhuǎn)籃法，轉(zhuǎn)速100 r/min，溫度(37±0.5) ℃，以900 ml鹽酸溶液為釋放介質(zhì)，依法操作[5]。定時(shí)取樣5 ml (同時(shí)補(bǔ)充同溫介質(zhì)5 ml)，0.8 μm的微孔濾膜過(guò)濾，取濾液2.5 ml稀釋至50 ml，在 277 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，用標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)累積釋放率。本品每片在1、2、4、8和12 h的釋放量分別為15%～25%、30%～45%、45%～60%、70～80%和90%以上。在試驗(yàn)過(guò)程中，我們對(duì)研制的6批樣品進(jìn)行釋放度檢測(cè)，繪出了樣品的溶出曲線，釋放度檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 釋放度檢測(cè)結(jié)果

3.2測(cè)定結(jié)果 相關(guān)文獻(xiàn)資料表明[6,7]，本緩釋片在體內(nèi)可滯留12 h以上，所以我們?cè)谶M(jìn)行釋放度檢查時(shí)，選擇了1、4和8 h三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，這樣能有效的控制藥物在體內(nèi)的釋放速度，符合臨床用藥的要求。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 三批試驗(yàn)樣品的釋放度檢測(cè)結(jié)果

4 結(jié)果與討論

4.1緩釋骨架材料的選擇 在試驗(yàn)過(guò)程中先后篩選了多種緩釋骨架材料如HPMC、卡波姆等，結(jié)合有關(guān)的文獻(xiàn)資料[8-10]，最終確定使用HPMC為骨架材料，它使片劑成型后既有滯留作用，又有釋放機(jī)制。親水性高分子材料HPMC與胃液接觸后，制劑表面水化成凝膠，使體積膨脹，而不同黏度的HPMC形成凝膠的時(shí)間有快有慢，能有效防止制劑過(guò)早崩解，使制劑在一定的時(shí)間內(nèi)能按一定的比例釋放出一定濃度的藥物。

4.2維生素C顆粒的制作 維生素C原料為晶體，可壓性較差，宜先制成顆粒后才適宜壓片。分別選用低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、淀粉、HPMC(50 mPa·s)作為輔料黏合劑，按上述“2.2.1”項(xiàng)下顆粒的制備方法，采用內(nèi)加與外加相結(jié)合的方法，分別制成不同類型的維生素C顆粒，壓片后檢測(cè)不同類型的維生素C顆粒對(duì)維生素C釋放的影響。如圖1所示，給出了用L-HPC、淀粉和HPMC所制的維生素C顆粒壓片后檢測(cè)的維生素C釋放曲線。圖1可知，由HPMC制成的維生素C顆粒較其他兩種輔料制成的顆粒壓片后維生素C的釋放要相對(duì)緩慢一些。

圖1 不同類型維生素C顆粒對(duì)釋放的影響

4.3HPMC 含量對(duì)維生素C釋放的影響 用上述“4.1”中所制HPMC的維生素C顆粒，分別添加不同含量的HPMC后壓片檢測(cè)釋放度。圖2給出了HPMC(黏度4 000 mPa·s)含量為8%、12%和16%時(shí)，維生素C的釋放曲線。由圖2可見(jiàn)，隨著HPMC含量的提高，維生素C的釋放速率減小。表明HPMC親水凝膠骨架中藥物釋放是藥物擴(kuò)散與骨架溶蝕共同作用的結(jié)果。當(dāng) HPMC用量增加，吸水后形成的凝膠骨架網(wǎng)絡(luò)密度增加，藥物釋放孔道相對(duì)縮小，故釋藥速率較低。本試驗(yàn)中，HPMC含量為8%的骨架片雖然也能形成凝膠骨架，但維生素C還是在2 h內(nèi)即大部分釋放，而HPMC含量為16%的骨架片雖然緩釋性能比較好，但由于混合料中細(xì)粉比例較高，影響片劑可壓性，生產(chǎn)較不穩(wěn)定，HPMC含量為12%的骨架片，既能穩(wěn)定快速的生產(chǎn)，也能達(dá)到較好的緩釋性能。

4.4HPMC黏度對(duì)維生素C釋放的影響 圖3給出了HPMC含量為12%時(shí)，不同黏度的HPMC對(duì)維生素C的釋放曲線。由圖3可知，在初期，維生素C釋放速率差異不大，但在后期，低黏度的片劑溶出速率明顯大于高黏度的片劑，但同時(shí)，高黏度HPMC片劑之間釋放速率差異又較小，這與文獻(xiàn)報(bào)道的基本一致。釋藥初期，片劑中HPMC還沒(méi)有完全溶脹，藥物主要通過(guò)部分溶脹HPMC間的孔隙釋放，此時(shí)擴(kuò)散為控制因素，同時(shí)維生素C溶解度相對(duì)較大，故釋藥速率差別不大。在釋藥后期，低黏度HPMC已達(dá)到較高的溶脹度，溶蝕對(duì)釋藥已產(chǎn)生明顯影響，因此釋藥速率相對(duì)其他體系較快 。本試驗(yàn)中，為使維生素C達(dá)到較好的緩釋效果，采用了兩種不同黏度的HPMC混合使用。

圖2 HPMC含量

圖3 HPMC黏度對(duì)維生素C釋放的影響

4.5片劑形狀對(duì)維生素C釋放的影響 有文獻(xiàn)報(bào)道，大多數(shù)情況下，對(duì)于溶解于水的藥物來(lái)說(shuō)，表面積越大，釋藥速率越快。本試驗(yàn)分別用鍵形(19.3 mm×8.1 mm)、橢圓形(20 mm×9 mm)和圓形(Φ16 mm)的片形壓片檢測(cè)，如圖4所示，結(jié)果橢圓形的片劑初始釋放相對(duì)較快，而鍵形與圓形的片劑相對(duì)釋放較緩，但后期基本差別不大，都能達(dá)到緩釋效果。

圖4 片劑形狀對(duì)維生素C釋放的影響

4.6片劑硬度對(duì)維生素C釋放的影響 試驗(yàn)表明，片劑的硬度對(duì)維生素C的釋放速率也有一定的影響，在低硬度的情況下片劑會(huì)很快崩解，維生素C會(huì)快速溶出，在高硬度的情況下，片劑不會(huì)迅速崩解，也即維生素C能緩慢溶出，但在硬度達(dá)到一定程度后，影響就不是很大，反而要當(dāng)心片劑在生產(chǎn)過(guò)程中要出現(xiàn)裂片，因此本片最終確定選用19.3 mm×8.1 mm的鍵形片，片劑硬度控制在230～270 N，見(jiàn)圖5。

圖5 片劑硬度對(duì)維生素C釋放的影響

4.7包衣對(duì)維生素C釋放的影響 有資料表明，給片劑包衣既能達(dá)到緩釋效果[11]，也能保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)產(chǎn)品的保質(zhì)期。因此我們?cè)囼?yàn)用HPMC(6 mPa·s)給片劑包一層透明衣，試驗(yàn)中，分別給片劑增重0.8%、1.5%和2.0%，見(jiàn)圖6。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，樣品包衣后能明顯降低片劑初始的溶出釋放度，但對(duì)后期影響不明顯，因此，在不影響片劑外觀的情況下，給片劑包一層增重達(dá)2.0%的透明衣。

圖6 包衣增重對(duì)維生素C釋放度的影響

5 結(jié)論

本文采用濕法制粒和內(nèi)外法添加緩釋劑的方法，制備了片質(zhì)量1 300 mg，含維生素C 1 000 mg的維生素C骨架緩釋片，考察了HPMC的用量、HPMC的黏度對(duì)維生素C釋放的影響，考慮了片劑硬度、片形以及包衣對(duì)片劑的影響，制作了合格的維生素C緩釋片。

1 丁焱.維生素C的功能和應(yīng)用.宿州學(xué)院學(xué)報(bào)，2002，17(3)：61

2 佚名.維生素C緩釋劑—活性物的有效利用.德國(guó)臨床用藥，1999，2：47

3 王振國(guó)，谷順才，韓艷麗，維生素C緩釋包衣片的研究.解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，1999，13(3)：22

4 廖志平.維生素C微囊緩釋片的制備.國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2006，12(12)：106

5 中國(guó)藥典.二部.2010：附錄72

6 Pratibha S. Pilgaonkar.NOVEL SUSTAINED RELEASE DOSAGE FORM.United States，US 2009/0053310 Al，F(xiàn)eb.26,2009

7 Buchholz. Composition comprising isoquercetin and ascorbic acid in a sustained release form.United States Patent，US 09/525457，December 10, 2002

8 趙曉群，顧林金，陸偉根.半固體骨架制劑技術(shù)在緩控釋制劑中的應(yīng)用.藥學(xué)進(jìn)展，2005，29(3)：116

9 欒芙蓉，蔣琳蘭.緩控釋技術(shù)及其口服制劑開(kāi)發(fā)應(yīng)用進(jìn)展.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2008，27(5)：562

10 胡容峰，梅康康.固體分散技術(shù)及其在緩控釋制劑中的應(yīng)用.安徽醫(yī)藥，2008，12(11)：1001

11 王振國(guó)，谷順才，韓艷麗.維生素C緩釋包衣片的研究.解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，1999，6(15)：22