鄭 丹，王樹葉，王 巍，李曉霞

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科，哈爾濱 150001)

257例非霍奇金淋巴瘤患者乙型肝炎病毒感染分析

鄭 丹△，王樹葉※，王 巍，李曉霞

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科，哈爾濱 150001)

目的探討惡性淋巴瘤患者中乙型肝炎病毒(HBV)的感染率及其與化療后肝功能損害發(fā)生和嚴(yán)重程度的關(guān)系。方法對(duì)257例初診惡性淋巴瘤患者不同性別、年齡、分型中HBV感染進(jìn)行評(píng)價(jià);隨機(jī)抽取惡性腫瘤257例(肝癌除外)和健康志愿者100例，比較HBV感染與非感染患者在治療過程中及治療后肝功能損害的情況。結(jié)果非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的HBV感染率遠(yuǎn)高于其他腫瘤患者及正常健康人群;而其他腫瘤患者與健康人群之間無明顯差異(P＜0.05)。B細(xì)胞NHL的HBV感染率均明顯高于健康人群;T細(xì)胞NHL與健康人群無明顯差異，B細(xì)胞性NHL患者的HBV感染率明顯高于T細(xì)胞性NHL，HBsAg陽(yáng)性者和HBcAb陽(yáng)性者化療后肝功能損傷發(fā)生率明顯高于HBsAg陰性組(P＜0.05)。結(jié)論化療后肝功能損傷比較，HBsAg及HB-cAb陽(yáng)性者化療后肝功能損傷發(fā)生率明顯高于陰性者，HBsAg陽(yáng)性者應(yīng)提前給予抗HBV病毒治療，可減輕化療后肝功能損害;HBcAb與NHL最為密切。

淋巴瘤;乙型肝炎病毒;肝功能損害

1 材料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)活檢或穿刺組織學(xué)明確診斷的非霍奇金淋巴瘤患者257例，男166例，女91例，年齡11～79歲，中位年齡48歲，其中B細(xì)胞淋巴瘤153例，T細(xì)胞淋巴瘤68例，特殊類型淋巴瘤36例(包括T和B抗原共同表達(dá)、華氏巨球蛋白血癥、皮膚淋巴瘤、睪丸淋巴瘤、中樞淋巴瘤)。肺癌等惡性腫瘤(除了肝癌以外)患者257例，男197例，女99例，年齡21～78歲，中位年齡57歲。健康體檢者100例，男56，女44，年齡37～75歲，中位年齡59歲。

1.2 方法 三組乙型肝炎五項(xiàng)檢測(cè)(HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb及HBcAb)均采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)。檢測(cè)試劑盒由上海實(shí)業(yè)科華生物技術(shù)有限公司提供，對(duì)兩組所有患者進(jìn)行初次入院檢測(cè)。乙型肝炎五項(xiàng)中包含HBsAg(+)者判斷為陽(yáng)性，臨床診斷為HBV感染。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，各組間HBV感染陽(yáng)性率采用χ2檢驗(yàn)，并計(jì)算分析通過調(diào)整年齡及性別等混雜因素的比值比(adjusted odds ratios，adjusted，OR)及其 95% 可信區(qū)間(confidence intervals，CI)。

2 結(jié)果

2.1 淋巴瘤患者與其他腫瘤患者及健康志愿者的HBsAg陽(yáng)性率 非霍奇金淋巴瘤組的HBsAg陽(yáng)性率為 18.7%(48/257)，HBcAb 陽(yáng)性率為33.1%(85/257);其他惡性腫瘤 HBsAg陽(yáng)性率為12.%(31/257)，HBcAb陽(yáng)性率26.1%(67/257);健康志愿者陽(yáng)性率為9%(9/100)，HBcAb陽(yáng)性率21%(14/100)。淋巴瘤組HBsAg陽(yáng)性率明顯高于其他腫瘤組(OR=1.5，95%CI：1.21～1.91，P=0.002)及同期健康體檢者(OR=1.42，95%CI：1.13～ 1.83，P=0.001);而其他腫瘤患者與普通人群的HBsAg陽(yáng)性率相近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.170，95%CI：1.610～ 2.287，P=0.692)(表1)。

表1 三組資料乙型肝炎五項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果 (例)

2.2 HBsAg陽(yáng)性率與非霍奇金淋巴瘤免疫分型的關(guān)系 非霍奇金淋巴瘤患者中B細(xì)胞淋巴瘤(包括彌漫大B、FL、MALT、B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤、邊緣帶淋巴瘤)陽(yáng)性率為25.5%(39/153)，抗HBc(+)陽(yáng)性率為41.2%(63/153)。T細(xì)胞淋巴瘤HBsAg陽(yáng)性率為13.2%(9/68)，抗 HBc(+)陽(yáng)性率為 26.4%(18/68)。其他惡性腫瘤 HBsAg陽(yáng)性率為12.1%(31/257)，HBcAb陽(yáng)性率為26.1%(67/257);健康志愿者陽(yáng)性率為9%(9/100)，HBcAb陽(yáng)性率為14%(14/100)。B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的HBsAg陽(yáng)性率、HBcAb陽(yáng)性率均明顯高于健康志愿者(OR=1.58，95%CI：1.29～2.01，P=0.004);B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的HBsAg陽(yáng)性率及HBcAb陽(yáng)性率均明顯高于T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(OR=1.33，95%CI：0.83～ 2.15，P=0.024);T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的HBsAg陽(yáng)性率、HBcAb陽(yáng)性率與健康志愿者無明顯差異(OR=1.01，95%CI：0.70～1.60，P=0.479)(表2)。

表2 HBsAg陽(yáng)性率與非霍奇金淋巴瘤免疫分型的關(guān)系 (例)

2.3 HBsAg陽(yáng)性與陰性的淋巴瘤患者化療后肝功能損害的比較 257例淋巴瘤患者化療后肝功能損傷發(fā)生率為34.0%(87/257)，其中，HBsAg陽(yáng)性者化療后肝功能損傷發(fā)生率為57.1%(25/48)，HBcAb陽(yáng)性者化療后肝功能損傷發(fā)生率為48.7%(41/85)，HBsAg陰性者化療后肝功能損傷發(fā)生率為28.2%(35/124)。HBsAg陽(yáng)性組和HBcAb陽(yáng)性者化療后肝功能損傷發(fā)生率明顯高于HBsAg陰性組(OR=2.56，95%CI：1.63～3.75，P=0.001)。

3 討論

非霍奇金淋巴瘤的病因及發(fā)病機(jī)制主要是獲得性免疫缺陷，以及一些有傳染性的病原，如人體免疫缺損病毒(通過誘導(dǎo)免疫缺陷)，EB病毒(與器官移植、獲得性免疫缺陷相關(guān)非霍奇金淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤相關(guān))［3］。幽門螺桿菌(黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤相關(guān))成人T細(xì)胞淋巴瘤與人類T細(xì)胞淋巴瘤病毒Ⅰ型有關(guān)，而人類T細(xì)胞病毒Ⅱ型與T細(xì)胞皮膚淋巴瘤有關(guān)［4］。近年來HBV與淋巴瘤的關(guān)系備受關(guān)注。HBV與淋巴組織有親嗜性，可能會(huì)引起非霍奇金淋巴瘤，HBV可能引起非霍奇金淋巴瘤的機(jī)制很多，研究主要集中在病毒增殖和免疫逃避等方面，如病毒感染后可導(dǎo)致B細(xì)胞被誘導(dǎo)產(chǎn)生某種活性顯型，當(dāng)其生長(zhǎng)得不到有效的控制，或者獲得致癌的變異，即可發(fā)生細(xì)胞的惡性增殖，引發(fā)非霍奇金淋巴瘤等惡性腫瘤。此外，發(fā)生非霍奇金淋巴瘤時(shí)機(jī)體免疫功能失調(diào)，可致抵抗相關(guān)病毒感染的能力下降。機(jī)體免疫功能低下時(shí)即可出現(xiàn)病毒感染，也可伴有腫瘤的發(fā)生，可見兩者也有共同的免疫缺陷基礎(chǔ)。長(zhǎng)期病毒復(fù)制以及凋亡機(jī)制的參與等導(dǎo)致機(jī)體免疫功能低下，細(xì)胞因子的激活，原癌基因的激活，從而誘發(fā)腫瘤的發(fā)生［5］。其確切的機(jī)制和途徑，以及接種乙肝疫苗對(duì)于淋巴瘤的防治作用有待進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，HNL患者中 HBsAg陽(yáng)性率達(dá)18.7%，HBcAb陽(yáng)性 33.1%;其他惡性腫瘤 HBsAg陽(yáng)性率為 12.%，HBcAb 陽(yáng)性率 26.1%(67/257);健康志愿者陽(yáng)性率為9%，HBcAb陽(yáng)性率14%。淋巴瘤組HBsAg陽(yáng)性率明顯高于其他腫瘤組及同期健康體檢者，而其他惡性腫瘤患者與普通人群的HBsAg陽(yáng)性率相近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的HBsAg陽(yáng)性率及HBcAb陽(yáng)性率均明顯高于T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，說明淋巴瘤與乙肝病毒的感染密切相關(guān)。乙型肝炎是一種免疫調(diào)節(jié)異常的自身免疫性疾病，感染HBV的惡性淋巴瘤患者化療后的肝功能損害發(fā)生率較非感染者高［6］。其原因可能為HBV慢性感染的淋巴瘤患者接受免疫抑制和細(xì)胞毒治療尤其是皮質(zhì)激素時(shí)，體內(nèi)的HBV再激活，大量反跳增殖，肝細(xì)胞被HBV感染，停藥后免疫功能得以恢復(fù)，可能會(huì)導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p害被HBV感染的肝細(xì)胞，而發(fā)生急性肝損害和暴發(fā)性肝衰竭［7］。所以惡性淋巴瘤伴HBV感染的患者在選擇治療方案時(shí)，應(yīng)盡量避免或減量使用激素，并選用對(duì)肝功能損害較輕的化療藥物［8］?；熎陂g密切監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)，免疫化療或有HBV復(fù)制時(shí)，化療前后常規(guī)應(yīng)用拉米夫定等保肝藥物，以減少肝損害的發(fā)生率。

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Analysis of 257 Malignant Lymphoma Patients with HBV Infection

ZHENG Dan，WANG Shu-ye，WANG Wei，LI Xiao-xia.(Department of Hematology，Harbin Medical University First Affiliated Hospital，Harbin150001，China)

ObjectiveTo study the hepatitis B virus(HBV)infection status of diagnosed malignant lymphoma patients，and its correlation with the liver damage incidence and severity of those patients after chemotherapy.MethodsHBV infection status of 257 malignant lymphoma patients were analyzed by gender，age，and type.257 cases of malignant tumors(except liver cancer)and 100 healthy volunteers were randomly chosen for comparison;liver damage of HBV infected and uninfected patients during and after the treatment were compared.ResultsThe HBV infection rate of non-hodgkin＇s lymphoma(NHL)patients was far higher than other patients with tumor and normal healthy population;there was no obvious difference between other cancer patients and healthy population.HBV infection rate of B cell NHL was significantly higher than the healthy crowd;no obvious difference betweenT cell NHL and healthy population，B cell NHL HBV infection rate was higher than T cell NHL.Liver dysfunction frequently occurred in cases of those HBcAb positive and HBsAg positive patients after chemotherapy(P＜0.05).ConclusionAfter chemotherapy，the liver damage rate of HbcAb positive and HbsAg positive was higher than the negative，HBsAg positive group should be given HBV virus treatment in advanceto reduce the chemotherapy damage;HbcAb is the mostly closely correlated with NHL.

Lymphoma;Hepatitis B virus;Liver function damage我國(guó)屬乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染的高流行區(qū)，大量人口流行病學(xué)調(diào)查表明，一般人群HBsAg陽(yáng)性率為9.75%［1］，HBV 與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展都有重要的聯(lián)系，其中與惡性腫瘤的關(guān)系密切(除了肝癌以外)，近年來臨床關(guān)注較多的是其與惡性淋巴瘤發(fā)病的相關(guān)性。國(guó)內(nèi)外臨床觀察及研究提示，惡性淋巴瘤合并感染HBV較腫瘤高(除肝癌外)，有報(bào)道感染率為 2.5%～20.8%［2］。說明淋巴瘤的發(fā)生可能與乙型肝炎病毒相關(guān)。選取哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬一院血液科2008年1月至2010年12月血液科收治的257例經(jīng)活檢或穿刺組織學(xué)明確診斷的非霍奇金淋巴瘤患者，同時(shí)隨機(jī)抽取257例腫瘤科2008年1月至2010年12月收治的實(shí)體腫瘤患者(肝癌除外)對(duì)HBV感染情況分析如下。

R733

A

1006-2084(2012)13-2119-03

2011-12-16

2012-02-29 編輯：潘雪