丁 凱(綜述)，費(fèi)明鈺，鄧安梅※(審校)

(1.第二軍醫(yī)大學(xué)研究生管理大隊(duì)臨床十隊(duì)，上海200433;2.第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院實(shí)驗(yàn)診斷科，上海 200433)

免疫細(xì)胞異常在SLE發(fā)病機(jī)制中的作用

丁 凱1(綜述)，費(fèi)明鈺2，鄧安梅2※(審校)

(1.第二軍醫(yī)大學(xué)研究生管理大隊(duì)臨床十隊(duì)，上海200433;2.第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院實(shí)驗(yàn)診斷科，上海 200433)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種由多種自身抗體及免疫復(fù)合物引起多器官損傷的自身免疫性疾病，疾病的誘發(fā)、持續(xù)和進(jìn)展是多步驟的過程，遷延漫長，最終導(dǎo)致組織損傷。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及基因、環(huán)境、免疫系統(tǒng)異常等，其中免疫系統(tǒng)異常居重要地位。樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞是免疫系統(tǒng)重要的免疫細(xì)胞?，F(xiàn)就近年來SLE發(fā)病機(jī)制中這三種免疫細(xì)胞異常的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡;樹突狀細(xì)胞;T細(xì)胞;B細(xì)胞

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種較為常見的累及多器官的炎癥性自身免疫性疾病，牽涉到全身多系統(tǒng)和器官，如腎臟、皮膚、關(guān)節(jié)、神經(jīng)系統(tǒng)和造血器官等。SLE發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中免疫細(xì)胞異常居重要地位。闡明這些細(xì)胞在SLE的發(fā)病機(jī)制中的作用對(duì)于探尋新的治療靶點(diǎn)及制訂個(gè)性化治療方案具有重大意義。

1 樹突狀細(xì)胞

樹突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)廣泛分布于除腦以外的全身各組織器官，根據(jù)其來源不同分為髓系DC(myeloid DC，MDC)和漿細(xì)胞樣DC(plasmacytoid DC，PDC)兩種。DC是目前已知的體內(nèi)功能最強(qiáng)的專職抗原呈遞細(xì)胞，能夠直接刺激初始T細(xì)胞活化和增殖，在免疫系統(tǒng)中居于特殊地位。目前，有研究發(fā)現(xiàn)SLE患者DC表型和分布等異常［1］。深入認(rèn)識(shí)其在SLE發(fā)病中的作用，對(duì)進(jìn)一步揭示SLE有重要意義。

1.1 MDC與PDC MDC的一個(gè)重要特點(diǎn)是在SLE背景下可以吞噬壞死產(chǎn)物或凋亡碎片，然后呈遞給T細(xì)胞。PDC能夠產(chǎn)生大量Ⅰ型干擾素(interferon，INF)，主要是INF-α。INF-α參與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)與效應(yīng) T 細(xì)胞的平衡，INF-α 增多會(huì)增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的功能，抑制Treg功能，從而誘導(dǎo)自身免疫［2］。SLE患者外周血總DC和PDC數(shù)量顯著減少，處于活動(dòng)期的患者外周血PDC數(shù)量低于非活動(dòng)期患者，但血清中INF-α水平卻高于正常。這可能因?yàn)殡m然PDC在外周血中數(shù)量減少，但在SLE患者皮損組織、淋巴結(jié)、靶器官中聚集的PDC產(chǎn)生大量Ⅰ型INF，造成血清中INF-α水平異常升高。以上證據(jù)都表明PDC、INF-α與SLE發(fā)病和靶器官的損傷密切相關(guān)［3］(圖1)。

圖1 免疫細(xì)胞異常在SLE發(fā)病機(jī)制中的作用

1.2 凋亡物質(zhì)累積激活DC 凋亡物質(zhì)累積與SLE的誘發(fā)及疾病嚴(yán)重程度相關(guān)［4］。凋亡物質(zhì)累積在理論上講有兩方面的原因：①凋亡物質(zhì)產(chǎn)生增多。②凋亡物質(zhì)清除能力不足。支持前者的資料十分有限，而越來越多的證據(jù)支持后者可能是引起SLE患者體內(nèi)凋亡物質(zhì)累積的主要因素。正常情況下，凋亡細(xì)胞被吞噬細(xì)胞等及時(shí)清除，不激活DC引起免疫反應(yīng)。如圖1所示，病理情況下，凋亡細(xì)胞不能被及時(shí)清除，則在組織中堆積，繼發(fā)壞死。

1.3 自身抗原釋放與DC 當(dāng)?shù)蛲黾?xì)胞沒有被迅速清除，便釋放凋亡小泡進(jìn)入繼發(fā)性壞死階段，大量自身抗原被釋放從而誘導(dǎo)DC成熟，將自身抗原呈遞給T細(xì)胞。如高遷移率族蛋白B1正常情況下與核小體結(jié)合并維持其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，但當(dāng)它從壞死細(xì)胞釋放后便成為促炎介質(zhì)，通過Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)2、TLR4和高級(jí)糖基化終產(chǎn)物受體激活DC［5］。TLR在SLE發(fā)病中的作用逐漸受到重視，Sadanaga等［6］報(bào)道狼瘡模型鼠如果缺乏TLR信號(hào)通路上的關(guān)鍵轉(zhuǎn)接分子——髓樣分化因子88，就不會(huì)患自身免疫性腎炎。Wong等［7］通過對(duì)16例 SLE患者及12名健康志愿者對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者外周血單核細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞及B細(xì)胞高表達(dá)TLR;而且CD4+、CD8+T細(xì)胞表達(dá)的TLR4及B細(xì)胞表達(dá)的TLR6與SLE疾病活動(dòng)指數(shù)相關(guān)。但是，TLR對(duì)SLE發(fā)病作用的研究主要基于動(dòng)物模型，其與人類狼瘡的關(guān)聯(lián)性仍有待進(jìn)一步闡明。此外，凋亡過程中細(xì)胞對(duì)自身抗原修飾，導(dǎo)致更多免疫原性表位暴露，引起自身免疫反應(yīng)擴(kuò)大［8］。有證據(jù)表明，凋亡小泡產(chǎn)生IL-6誘導(dǎo)狼瘡鼠模型MDC成熟，潛在地促發(fā)自身免疫［9］。

2 T細(xì)胞

SLE患者中T細(xì)胞表型與功能和正常T細(xì)胞相比存在明顯的異常，同時(shí)患者的臨床癥狀和對(duì)治療的敏感性也因T細(xì)胞表型和功能差異而不同。因此，T細(xì)胞異常的研究對(duì)闡明SLE發(fā)病機(jī)制和找出新的治療靶點(diǎn)有重要意義。

2.1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常

2.1.1 脂質(zhì)筏聚集 脂質(zhì)筏是細(xì)胞膜上富含膽固醇的區(qū)域，聚集有高密度的信號(hào)肽分子，發(fā)揮著重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。脂質(zhì)筏處于動(dòng)態(tài)變化中，會(huì)相互聚集或者與細(xì)胞骨架結(jié)合變得穩(wěn)定，同時(shí)其成分及筏上信號(hào)分子的表達(dá)及活性也在變化。此過程中如果發(fā)生錯(cuò)誤，則會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)霍亂毒素(脂質(zhì)筏聚集劑)加快了狼瘡鼠模型病情惡化，而β甲基-環(huán)糊精(一種使聚集脂質(zhì)筏分離的物質(zhì))卻延緩了疾病的進(jìn)程［10］。因此，SLE患者T細(xì)胞上的脂質(zhì)筏有希望成為新的治療靶點(diǎn)。

2.1.2 CD3-TCR結(jié)構(gòu)畸變與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常 SLE患者的T細(xì)胞CD3-TCR復(fù)合體中的CD3ζ被一種相似的分子FcRγ所取代［11］。這樣，后續(xù)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)生差異，細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平和胞質(zhì)內(nèi)蛋白酪氨酸殘基磷酸化水平升高。轉(zhuǎn)錄因子中的活化T細(xì)胞核因子家族受細(xì)胞內(nèi)的鈣離子水平調(diào)節(jié)。TCR介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流引起胞質(zhì)內(nèi)非活化的磷酸化T細(xì)胞核因子去磷酸化，從而易于轉(zhuǎn)入核內(nèi)，引起CD40L等共刺激分子過度表達(dá)，使T細(xì)胞容易被激活，促進(jìn)自身免疫反應(yīng)［12］。

2.2 轉(zhuǎn)錄因子與基因表達(dá)異常

2.2.1 Elf-1(E74-like factor-1)Elf-1 是一種淋巴細(xì)胞特異性的Ets家族相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，參與細(xì)胞增殖分化等。在T細(xì)胞中，用小干擾RNA沉默Elf-1表達(dá)可以提高FcRγ基因的表達(dá)，表明活化的Elf-1促進(jìn)CD3ζ基因表達(dá)，抑制 FcRγ基因表達(dá)［13］。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)蛋白磷酸酶2A是Elf-1的上游分子，間接決定了CD3ζ和FcRγ的表達(dá)［14］。由于 Elf-1數(shù)量和功能的異常引起TCR結(jié)構(gòu)畸變，影響T細(xì)胞的功能和遷移，甚至造成整個(gè)免疫系統(tǒng)的紊亂。因此，對(duì)Elf-1進(jìn)行深入研究將可能找到治療SLE的新靶點(diǎn)。

2.2.2 cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)和 cAMP反應(yīng)元件調(diào)節(jié)物(CREM)的失衡 pCREB和pCREM是兩種核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，都與白細(xì)胞介素(interleukin，IL)2基因啟動(dòng)子位點(diǎn)結(jié)合，pCREB誘導(dǎo)基因表達(dá)，pCREM則相反。這兩種蛋白在此位點(diǎn)的結(jié)合率決定了IL-2基因的表達(dá)水平。SLE T細(xì)胞中，兩種機(jī)制打破了它們的平衡，蛋白磷酸酶2A不僅使pCREB去磷酸化移出細(xì)胞核，而且促使Ga2+/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶4從胞質(zhì)向核內(nèi)移位，使CREM磷酸化水平升高。這兩方面都使pCREM增多，阻遏IL-2基因表達(dá)，最終導(dǎo)致SLE T細(xì)胞IL-2產(chǎn)量降低。IL-2是Treg發(fā)育和存活的必需因子，其缺乏會(huì)誘使自身免疫反應(yīng)發(fā)生［15］。綜上所述，蛋白磷酸酶2A可能是T細(xì)胞異常的一種關(guān)鍵因素，有希望作為治療靶點(diǎn)。

2.3 T細(xì)胞亞群 T細(xì)胞受到抗原刺激后通過轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和細(xì)胞因子調(diào)節(jié)，發(fā)生功能性分化，產(chǎn)生多種亞群。SLE患者常見的一種表現(xiàn)是淋巴細(xì)胞減少，與T細(xì)胞亞群間失衡相關(guān)，如Treg細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD4+/CD8+T細(xì)胞減少，而CD8+T 細(xì)胞增加［16］。T細(xì)胞亞群有重要的作用，研究其異常有助于了解SLE的發(fā)病機(jī)制(圖1)。

2.3.1 Treg Treg是一類具有免疫抑制作用的CD4

+T細(xì)胞，對(duì)維持自身免疫耐受，防止自身免疫性疾病有重要意義。其數(shù)量減少受多種因素共同作用，其中細(xì)胞因子占重要地位，如INF-α增多、IL-2減少等［2，15］。此外，SLE 患者中 Treg細(xì)胞不僅在數(shù)量上減少，而且其免疫抑制功能也降低［17］。Scalapino等［18］給狼瘡鼠模型補(bǔ)充Treg細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)其可以延緩疾病的發(fā)生、發(fā)展，降低病死率。因此，Treg也可能作為一種治療靶點(diǎn)。

2.3.2 濾泡輔助性 T細(xì)胞 濾泡輔助性 T細(xì)胞(T follicular helper cells，Tfh)屬于 CD4+T細(xì)胞亞群，存在于淋巴結(jié)的B細(xì)胞區(qū)域，產(chǎn)生IL-21及表達(dá)CD40L，主要功能是刺激B細(xì)胞生產(chǎn)抗體、同型轉(zhuǎn)換和體細(xì)胞高頻突變。這類細(xì)胞的分化由IL-6和IL-21誘導(dǎo)，也依賴可誘導(dǎo)的輔助刺激因子，且要求環(huán)境中不存在轉(zhuǎn)化生長因子［19］。對(duì)狼瘡鼠模型使用IL-21R抗體治療可延緩疾病進(jìn)展，缺乏可誘導(dǎo)的輔助刺激因子也能對(duì)狼瘡鼠模型起保護(hù)作用［20］。此外，在狼瘡鼠模型中發(fā)現(xiàn)病理性生發(fā)中心增多是由于Tfh數(shù)量增加，進(jìn)而導(dǎo)致器官損傷，如腎小球腎炎等。Simpson等［21］通過測(cè)定46例SLE患者和48名健康對(duì)照者循環(huán)Tfh數(shù)量，發(fā)現(xiàn)14例患者循環(huán)Tfh增多，而對(duì)照組卻無一例增加。這種細(xì)胞表型不隨時(shí)間、疾病嚴(yán)重程度或治療而變化，但與自身抗體的多樣性、滴度及器官損傷程度相關(guān)。這與動(dòng)物模型的研究結(jié)果一致，因此Tfh相關(guān)效應(yīng)分子可以作為一部分SLE患者潛在的治療靶點(diǎn)。

2.3.3 Th17細(xì)胞 Th17細(xì)胞是在轉(zhuǎn)化生長因子β、IL-6、IL-21和IL-23存在下分化產(chǎn)生的CD4+T細(xì)胞。它們分泌促炎細(xì)胞因子IL-17、IL-21、IL-22募集白細(xì)胞，參與慢性炎癥、自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)等［22］。通過激光顯微解剖分析狼瘡腎炎患者的腎臟細(xì)胞因子發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子失衡與腎臟損傷密切相關(guān)，且IL-17在其中可能起關(guān)鍵作用［23］。其余一系列研究也都顯示，無論是SLE患者還是狼瘡模型鼠體內(nèi)Th17細(xì)胞數(shù)量和血清中的IL-17含量都顯著升高，且與疾病活動(dòng)性明顯相關(guān)［24-25］。

3 B細(xì)胞

SLE患者外周血中B細(xì)胞數(shù)量減少，同時(shí)B細(xì)胞發(fā)育過程中的中樞和外周耐受的檢查點(diǎn)都有不同程度的缺陷，使得自身反應(yīng)性B細(xì)胞顯著增加，產(chǎn)生大量自身抗體，導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)(圖1)。

3.1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常 類似于T細(xì)胞，B細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)也存在異常。Taher等［26］從88例SLE患者和72名健康對(duì)照者血液中分離出B細(xì)胞，檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)酪氨酸磷酸化及激酶水平，發(fā)現(xiàn)了B細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的多種異常，涉及細(xì)胞分化、存活、遷移和細(xì)胞周期等。這些方面對(duì)B細(xì)胞產(chǎn)生自身免疫有很大的促進(jìn)作用。

3.2 細(xì)胞因子異常 細(xì)胞因子異常主要是B淋巴細(xì)胞刺激因子(B-lymphocyte stimulator，BLyS)異常，BLyS是腫瘤壞死因子超家族的新成員，是B細(xì)胞存活和選擇的關(guān)鍵因子，對(duì)B細(xì)胞的自身免疫有調(diào)節(jié)作用［27］。有研究表明，狼瘡鼠模型發(fā)病時(shí)血清中BLyS水平增高，并與腎臟損害相關(guān)，而應(yīng)用BLyS阻斷劑則能延緩SLE發(fā)病。Petri等［28］通過對(duì)245例SLE患者研究發(fā)現(xiàn)，患者血清BLyS濃度與SLE活動(dòng)指數(shù)相關(guān);用免疫抑制劑治療后，SLE活動(dòng)度降低的同時(shí)BLyS濃度也下降。因此，BLyS是影響B(tài)細(xì)胞存活的重要因素，BLyS濃度增高可能促使B細(xì)胞發(fā)生自身免疫。BLyS可作為SLE潛在的治療靶點(diǎn)。目前，抑制BLyS的單克隆抗體Belimumab已進(jìn)行了三期試驗(yàn)，并顯示出良好的效果［29］。

3.3 B細(xì)胞亞群 調(diào)節(jié)性B細(xì)胞是一類產(chǎn)生IL-10或轉(zhuǎn)化生長因子β的細(xì)胞，能產(chǎn)生IL-10的一類又被稱為B10細(xì)胞。調(diào)節(jié)性B細(xì)胞通過這些抑制性細(xì)胞因子介導(dǎo)免疫耐受，抑制過度炎性反應(yīng)。初步研究表明，SLE患者中IL-10介導(dǎo)的調(diào)節(jié)功能可能存在缺陷［30］，從而引起Th或DC參與的炎性反應(yīng)增加，細(xì)胞凋亡增多，進(jìn)一步激活免疫細(xì)胞，誘發(fā)自身免疫反應(yīng)。近年來，有研究者從人血液中CD24highCD27+B細(xì)胞亞群分離鑒定了一種有IL-10活性的B10細(xì)胞，這種細(xì)胞在SLE、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種自身免疫性疾病患者的血液中都被發(fā)現(xiàn)，且與健康對(duì)照相比其出現(xiàn)頻率明顯升高，說明這種細(xì)胞與自身免疫性疾病相關(guān)，它的發(fā)現(xiàn)將會(huì)加速人們進(jìn)一步了解其在人類疾病中的調(diào)節(jié)功能［31］。

4 結(jié)語

SLE發(fā)病機(jī)制涉及多方面，免疫細(xì)胞異常居于主要地位，自身抗原累積，免疫細(xì)胞過度活化，細(xì)胞因子種類和數(shù)量異常，自身抗體產(chǎn)生，靶器官損傷等過程均與免疫細(xì)胞相關(guān)。目前針對(duì)SLE的治療主要應(yīng)用免疫抑制劑，無選擇性地抑制免疫系統(tǒng)，對(duì)機(jī)體有很大不良反應(yīng)。隨著SLE發(fā)病機(jī)制研究的深入，各種新的治療方法都蓬勃發(fā)展，多種特異性靶向藥物也已開發(fā)出來。這些藥物主要針對(duì)三個(gè)方面：①清除自身免疫性細(xì)胞，如以細(xì)胞表面分子為靶點(diǎn)的CD20、CD22單克隆抗體。②阻斷共刺激分子相互作用，如阻斷CD40-CD40L及CD28-B7的單克隆抗體等。③以細(xì)胞因子為靶點(diǎn)，如IL-6抑制劑、抗BLyS單克隆抗體等［32］。雖然生物靶向療法飛速發(fā)展，但實(shí)際試驗(yàn)中大多數(shù)因各種原因不能達(dá)到期望水平，仍需進(jìn)一步研究。Navarra等［29］在活動(dòng)性SLE患者中進(jìn)行的三期試驗(yàn)取得了成功，有希望成為第一個(gè)特異性治療SLE的生物靶向療法，但其治療的最適人群、治療時(shí)期及長期不良反應(yīng)等方面仍需進(jìn)一步研究［27］。隨著對(duì)SLE發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，對(duì)SLE的臨床診斷和治療水平都將不斷提高，進(jìn)一步改善患者的生活質(zhì)量和生存率。

［1］Gerl V，Lischka A，Panne D，et al.Blood dendritic cells in systemic lupus erythematosus exhibit altered activation state and chemokine receptor function［J］.Ann Rheum Dis，2010，69(7)：1370-1377.

［2］Golding A，Rosen A，Petri M，et al.Interferon-alpha regulates the dynamic balance between human activated regulatory and effector T cells：implications for antiviral and autoimmune responses［J］.Immunology，2010，131(1)：107-117.

［3］Erwig LP，Henson PM.Clearance of apoptotic cells by phagocytes［J］.Cell Death Differ，2008，15(2)：243-250.

［4］Gaipl US，Munoz LE，Grossmayer G，et al.Clearance deficiency and systemic lupus erythematosus(SLE)［J］.J Autoimmun，2007，28(2/3)：114-121.

［5］LotzeMT，Tracey KJ.High-mobility group box1 protein(HMGB1)：nuclear weapon in the immune arsenal［J］.Nat Rev Immunol，2005，5(4)：331-342.

［6］Sadanaga A，Nakashima H，Akahoshi M，et al.Protection against autoimmune nephritis in MyD88-deficient MRL/lpr mice［J］.ArthritisRheum，2007，56(5)：1618-1628.

［7］Wong CK，Wong PT，Tam LS，et al.Activation profile of intracellular mitogen-activated protein kinases in peripheral lymphocytes of patients with systemic lupus erythematosus［J］.J Clin Immunol，2009，29(6)：738-746.

［8］Crowder RN，Zhao H，Chatham WW，et al.B lymphocytes are resistant to death receptor 5-induced apoptosis［J］.Clin Immunol，2011，139(1)：21-31.

［9］Fransen JH，Hilbrands LB，Ruben J，et al.Mouse dendritic cells matured by ingestion of apoptotic blebs induce T cells to produce interleukin-17［J］.Arthritis Rheum，2009，60(8)：2304-2313.

［10］Deng GM，Tsokos GC.Cholera toxin B accelerates disease progression in lupus-prone mice by promoting lipid raft aggregation［J］.J Immunol，2008，181(6)：4019-4026.

［11］Crispín JC，Kyttaris VC，Juang YT，et al.How signaling and gene transcription aberrations dictate the systemic lupus erythematosus T cell phenotype［J］.Trends Immunol，2008，29(3)：110-115.

［12］Kyttaris VC，Wang Y，Juang YT，et al.Increased levels of NF-ATc2 differentially regulate CD154and IL-2 genes in T cells from patients with systemic lupus erythematosus［J］.J Immunol，2007，178(3)：1960-1966.

［13］Juang YT，Sumibcay L，Tolnay M，et al.Elf-1 binds to GGAA elements on the FcRgamma promoter and represses its expression［J］.J Immunol，2007，179(7)：4884-4889.

［14］Juang YT，Wang Y，Jiang G，et al.PP2A dephosphorylates Elf-1 and determines the expression of CD3zeta and FcRgamma in human systemic lupus erythematosus T cells［J］.J Immunol，2008，181(5)：3658-3664.

［15］Humrich JY，Morbach H，Undeutsch R，et al.Homeostatic imbalance of regulatory and effector T cells due to IL-2 deprivation amplifies murine lupus［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2010，107(1)：204-209.

［16］Gómez-Martín D，Díaz-Zamudio M，Vanoye G，et al.Quantitative and functional profiles of CD4+lymphocyte subsets in systemic lupus erythematosus patients with lymphopenia［J］.Clin Exp Immunol，2011，164(1)：17-25.

［17］Bonelli M，Savitskaya A，von Dalwigk K，et al.Quantitative and qualitative deficiencies of regulatory T cells in patients with systemic lupus erythematosus(SLE)［J］.Int Immunol，2008，20(7)：861-868.

［18］Scalapino KJ，Tang Q，Bluestone JA，et al.Suppression of disease in New Zealand Black/New Zealand White lupus-prone mice by adoptive transfer of ex vivo expanded regulatory T cells［J］.J Immunol，2006，177(3)：1451-1459.

［19］Nurieva RI，Chung Y，Martinez GJ，et al.Bcl6 mediates the development of T follicular helper cells［J］.Science，2009，325(5943)：1001-1005.

［20］Herber D，Brown TP，Liang S，et al.IL-21 has a pathogenic role in a lupus-prone mouse model and its blockade with IL-21R.Fc reduces disease progression［J］.J Immunol，2007，178(6)：3822-3830.

［21］Simpson N，Gatenby PA，Wilson A，et al.Expansion of circulating T cells resembling follicular helper T cells is a fixed phenotype that identifies a subset of severe systemic lupus erythematosus［J］.Arthritis Rheum，2010，62(1)：234-244.

［22］Essakalli M，Brick C，Bennani N，et al.The latest TH17 lymphocyte in the family of T CD4+lymphocytes［J］.Pathol Biol(Paris)，2010，58(6)：437-443.

［23］Wang Y，Ito S，Chino Y，et al.Laser microdissection-based analysis of cytokine balance in the kidneys of patients with lupus nephritis［J］.Clin Exp Immunol，2010，159(1)：1-10.

［24］Yang J，Chu Y，Yang X，et al.Th17 and natural Treg cell population dynamics in systemic lupus erythematosus［J］.Arthritis Rheum，2009，60(5)：1472-1483.

［25］Zhang Z，Kyttaris VC，Tsokos GC.The role of IL-23/IL-17 axis in lupus nephritis［J］.J Immunol，2009，183(5)：3160-3169.

［26］Taher TE，Parikh K，F(xiàn)lores-Borja F，et al.Protein phosphorylation and kinome profiling reveal altered regulation of multiple signaling pathways in B lymphocytes from patients with systemic lupus erythematosus［J］.Arthritis Rheum，2010，62(8)：2412-2423.

［27］Wiglesworth AK，Ennis KM，Kockler DR.Belimumab：a BLyS-specific inhibitor for systemic lupus erythematosus［J］.Ann Pharmacother，2010，44(12)：1955-1961.

［28］Petri M，Stohl W，Chatham W，et al.Association of plasma B lymphocyte stimulator levels and disease activity in systemic lupus erythematosus［J］.Arthritis Rheum，2008，58(8)：2453-2459.

［29］Navarra SV，Guzmán RM，Gallacher AE，et al.Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus：a randomised，placebo-controlled，phase 3 trial［J］.Lancet，2011，377(9767)：721-731.

［30］Blair PA，Nore?a LY，F(xiàn)lores-Borja F，et al.CD19+CD24hiCD38hiB cells exhibit regulatory capacity in healthy individuals but are functionally impaired in systemic Lupus Erythematosus patients［J］.Immunity，2010，32(1)：129-140.

［31］Iwata Y，Matsushita T，Horikawa M，et al.Characterization of a rare IL-10-competent B-cell subset in humans that parallels mouse regulatory B10 cells［J］.Blood，2011，117(2)：530-541.

［32］Gayed M，Gordon C.Novel treatments for systemic lupus erythematosus［J］.Curr Opin Investig Drugs，2010，11(11)：1256-1264.

Role of Abnormal Immune Cells in Pathogenesis of SLE

DING Kai1，F(xiàn)EI Ming-yu2，DENG An-mei2.(1.No.10Clinical Team，Graduate Administration Division，the Second Military Medical University，Shanghai200433，China;2.Department of Laboratory Diagnosis，Changhai Hospital，the Second Military Medical University，Shanghai200433，China)

Systemic lupus erythematosus(SLE)is a multi-organ autoimmune disease which is caused by the production of varied autoantibodies and immune complex.The induction，maintenance and progression of the disease are a multi-step process that may take a long time，eventually leading to tissue injuries.Its pathogenesis is complicated involving genetic，environmental factors，and abnormalities of immune system，among which，abnormal immune system plays an important role.Dendritic cell，T cell and B cell are important immune cells in immune system.Here is to make a review on the current researches of the abnormalities of the three kinds of immune cells in SLE pathogenesis.

Systemic lupus erythematosus;Dendrite cell;T cell;B cell

R593.241;R593.23

A

1006-2084(2012)13-1976-04

國家自然科學(xué)基金(30972730);上海市科委基金(09JC1405400)

2011-12-02

2012-02-29 編輯：伊姍