楊澄清（綜述），陸蘭英（審校）

（武漢市結(jié)核病防治所，武漢 430030）

利鈉肽是一組利尿作用的內(nèi)源性肽，包括A型、B型、C型及D型利鈉肽，其中腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）研究最多，臨床意義最大，且血漿BNP檢測(cè)較其他利鈉肽及超聲檢查具有快速、便捷、價(jià)廉等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。BNP是利鈉肽家族成員之一，首先由日本學(xué)者 Sudoh等［1］于1988年從豬腦中分離出來，所以又稱為BNP，而實(shí)際上它主要來源于心室。大量研究證實(shí)BNP在心室擴(kuò)張或容量負(fù)荷時(shí)會(huì)升高，從而在臨床上廣泛應(yīng)用。

1 BNP的生物學(xué)性質(zhì)

1.1 BNP的結(jié)構(gòu)及合成、分泌和代謝 利鈉肽是包含一個(gè)共享17個(gè)氨基酸環(huán)狀結(jié)構(gòu)分子的家族肽，所有利鈉肽均由不同的高分子前體合成，并裂解為具有生物活性肽及含N氨基末端部分，如含108個(gè)氨基酸的前腦鈉肽（proBNP1-108）在心肌細(xì)胞分泌的酶的作用下裂解為有活性的BNP32和N氨基末端腦鈉肽前體（proBNP1-76）［2］（圖 1）。人體血漿中的BNP由32個(gè)氨基酸組成，具有多種生物活性，而NT-proBNP則無生物活性?，F(xiàn)今臨床上也通過檢測(cè)無活性的NT-proBNP用來代替有活性的BNP。

圖1 激活的前腦鈉肽裂解為BNP32

BNP的主要分布在心肌組織，尤其是左心室，其次是腦、精髓、垂體和肺。其他組織如腸道及腎上腺亦含有BNP。有研究認(rèn)為右心房BNP的含量最高，是左心房的3倍，而心室的含量是心房的1%～2%。心房和心室均合成并釋放BNP，心房主要以顆粒的形式貯存 BNP，血漿中的BNP 則主要由心室分泌［3］。促使BNP分泌的有效刺激來源于心室擴(kuò)張或容量負(fù)荷過重。

BNP的半衰期為23 min，平均清除率為2.69 L/min。代謝途徑有兩條:①C受體介導(dǎo)將BNP內(nèi)吞入胞內(nèi)，再由溶酶體酶溶解;②中性肽鏈內(nèi)切酶E24.11降解BNP，此酶主要分布在肺及腎臟。BNP與NT-proBNP呈正相關(guān)分泌，NT-proBNP的生物半衰期明顯長(zhǎng)于BNP，為60～120 min，血漿濃度也較后者高2～10倍。NT-proBNP在心力衰竭和急性心肌梗死時(shí)比BNP升高更加顯著［4-5］。

1.2 BNP的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 利鈉肽家族各成員受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有相通性。利鈉肽受體（natriuretic peptide receptors，NPRs）主要分為 NPR-A和 NPR-B，NPR-A和NPR-B由鳥苷酸環(huán)化酶連接，它們利用環(huán)磷酸鳥甘（cGMP）作為細(xì)胞內(nèi)信使。ANP和BNP結(jié)合NPR-A，NPR-C雖不與鳥苷酸環(huán)化酶連接，但可以清除循環(huán)中的利鈉肽。三磷酸肌醇和二?；视途鶇⑴c細(xì)胞內(nèi)鈣離子和相關(guān)酶的調(diào)節(jié)［2，6］（圖2）。

圖2 利鈉肽的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

1.3 BNP的生理作用 BNP與受體結(jié)合后激活cGMP，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)cGMP升高，激活蛋白激酶，產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)。生理作用包括抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)并抑制血管升壓素的分泌;利鈉、利尿;抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)和促皮質(zhì)激素的釋放;擴(kuò)張血管，降低周圍血管阻力;改善心肌重構(gòu)。

2 BNP在心血管系統(tǒng)中的臨床應(yīng)用

2.1 早期發(fā)現(xiàn)及診斷心力衰竭患者 各種心血管病因及誘因都會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)心功能衰竭，心力衰竭是導(dǎo)致65歲以上患者住院的首要原因之一。傳統(tǒng)的檢側(cè)方法（如心臟彩超等）幾乎不可能在早期對(duì)心力衰竭患者做出診斷。BNP通過定量的方法使臨床醫(yī)師能夠及早地發(fā)現(xiàn)并診斷心力衰竭，特別是需要與早期心力衰竭臨床癥狀相似的其他疾病的鑒別診斷。BNP主要來源于心臟，心室壓力、容積和心臟負(fù)荷是刺激BNP釋放的主要因素，這提示BNP是對(duì)心室異常敏感和特異的標(biāo)志物［7］。大量研究證實(shí)BNP與心力衰竭關(guān)系密切，左心室舒張末壓力、左心室射血分?jǐn)?shù)及心功能NYHA分級(jí)與其濃度密切相關(guān)［8-10］。Maisel等［11］發(fā)現(xiàn)在 200 例懷疑左心功能不全的患者中，超聲心動(dòng)圖心功能正常組的BNP水平為（37±6）ng/L，超聲心動(dòng)圖舒張功能不全或收縮功能不全組的BNP水平分別為（391±89）ng/L和（572±115）ng/L，并以＞75 ng/L為診斷標(biāo)準(zhǔn)，BNP診斷左心功能不全的特異度為98%。因此，BNP可作為心力衰竭的快速診斷指標(biāo)。2009年3月美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)在JAMA和Circulation雜志上發(fā)表了更新版的《2009成人心力衰竭診治指南》，更強(qiáng)調(diào)了 BNP和 NT-proBNP的價(jià)值［12］。我國(guó)2010年急性心力衰竭診斷和治療指南同樣將BNP和 NT-proBNP作為心力衰竭的標(biāo)志物，指出BNP濃度的增高成為公認(rèn)的診斷心力衰竭的客觀指標(biāo)，并指出BNP＜100 ng/L，心力衰竭可能性很小，其陰性預(yù)測(cè)值為90%;如BNP＞400 ng/L，心力衰竭可能性很大，其陽性預(yù)測(cè)值為90%。急診就醫(yī)的明顯氣急患者，如BNP水平正?；蚱停瑤缀蹩梢耘懦毙孕牧λソ叩目赡苄裕?3］。

2.2 鑒別心源性及非心源性呼吸困難 呼吸困難主要病因有心源性和肺源性兩大類，以前主要通過癥狀、體征、既往史、胸片、心電圖以及心臟超聲等用來鑒別并指導(dǎo)治療，以上方法存在局限性，血BNP則能有助于快速明確呼吸困難的病因。Dao等［14］研究發(fā)現(xiàn)以呼吸困難為主訴最終確診為心力衰竭的患者BNP為（1076±138）ng/L，明顯升高，而無心功能不全的肺源性呼吸困難患者BNP為（86±39）ng/L，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以血漿BNP濃度＞80 ng/L為診斷標(biāo)準(zhǔn)，BNP診斷心力衰竭的靈敏度為95%，特異度為98%。Maisel等［15］通過多中心多國(guó)家大樣本的病例及對(duì)照比較研究，以血漿 BNP 100 ng/L為分界點(diǎn)的靈敏度為90%，特異度為76%，區(qū)分心力衰竭與其他原因所致呼吸困難的準(zhǔn)確度為83.4%。因此，血漿BNP檢測(cè)有助于呼吸困難的快速鑒別診斷。

2.3 心力衰竭分級(jí) 血漿BNP水平與心力衰竭的NYHA分級(jí)呈正相關(guān)，NYHAⅠ級(jí)的BNP為83.1 ng/L（49.4～137 ng/L），NYHAⅡ級(jí)的 BNP 為 235 ng/L（137～391 ng/L），NYHAⅢ級(jí)的 BNP為459 ng/L（200～871 ng/L），NYHA Ⅳ級(jí)的 BNP為1119 ng/L（728～ ＞1300 ng/L）［16］。通過 BNP對(duì)患者心功能進(jìn)行分級(jí)，比傳統(tǒng)依據(jù)癥狀、體征更客觀。

2.4 心力衰竭治療 對(duì)于心力衰竭病患者，靜脈輸入BNP可以協(xié)調(diào)動(dòng)、靜脈的擴(kuò)張，增加每搏量，和心排血量而不改變心率［17］。奈西利肽（nesiritide）有明顯的利尿和改善心力衰竭癥狀的作用，研究認(rèn)為nesiritide能夠有效治療失代償性心力衰竭，且心血管事件發(fā)生率、再住院率顯著下降，生存期延長(zhǎng)，不良反應(yīng)少［17-21］。美國(guó)FDA在2001年即批準(zhǔn)nesiritide為治療急性失代償性心力衰竭患者的臨床用藥。

2.5 療效監(jiān)測(cè) 研究表明，對(duì)于長(zhǎng)期接受血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療的慢性心力衰竭患者在繼續(xù)使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑時(shí)，一組根據(jù)BNP水平給予劑量上的相應(yīng)增加，一組采用經(jīng)典的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療方案，兩組比較，發(fā)現(xiàn)均可以逐漸降低血漿BNP，但前者強(qiáng)于后者，特別是在第4個(gè)月時(shí)分別降低了42.1%、12%，提示BNP還可用于心力衰竭患者治療中的藥物選擇和療效監(jiān)測(cè)［22］。

2.6 提示預(yù)后 BNP是心力衰竭患者預(yù)后的重要標(biāo)志物。Maeda等［23］研究發(fā)現(xiàn)，在醫(yī)療干預(yù)下BNP水平持續(xù)3個(gè)月仍升高是死亡的危險(xiǎn)因子，且不受左心室射血分?jǐn)?shù)和癥狀改善的影響。Maisel等［24］研究也表明，心力衰竭患者BNP在住院期間降至500 ng/L以下，30 d內(nèi)病死率和再住院率較低，如果升高或維持在1000 ng/L以上，病死率和再住院率則較高。Harrison等［25］研究表明，患者BNP水平越高，則預(yù)后愈差，就診時(shí)BNP＞480 ng/L的患者在6個(gè)月內(nèi)因心力衰竭再次入院和死亡的發(fā)生率高達(dá)42%，而BNP＜230 ng/L的患者上述發(fā)生率僅為2%。以上資料可說明對(duì)心力衰竭患者測(cè)定BNP可提示心力衰竭患者的預(yù)后，主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面:①住院治療期間BNP的值過高提示患者預(yù)后不良;②BNP的值也可以作為心力衰竭患者出院后的長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

3 BNP在呼吸系統(tǒng)中的臨床應(yīng)用

BNP在慢性阻塞性肺疾病、肺動(dòng)脈高壓及肺栓塞中有不同程度的升高。

3.1 BNP在慢性阻塞性肺疾病中的研究 慢性阻塞性肺病由于長(zhǎng)期的肺動(dòng)脈高壓、右心負(fù)荷過重可導(dǎo)致肺源性心臟病，出現(xiàn)右心功能不全。研究發(fā)現(xiàn)，慢性阻塞性肺病合并肺心病時(shí)血漿BNP水平也會(huì)升高，并與肺動(dòng)脈壓及右心室舒張末壓相關(guān)，升高程度不如左心功能不全患者。因此，BNP可作為評(píng)價(jià)有無肺心病的一項(xiàng)指標(biāo)［26-27］。

另外，國(guó)內(nèi)有研究通過觀察不同嚴(yán)重程度的慢性阻塞性肺疾病患者的分級(jí)、急性發(fā)作期和穩(wěn)定期血漿BNP水平的分布以及不同時(shí)期的差異，表明急性加重期時(shí)不同嚴(yán)重程度分級(jí)患者血漿BNP水平分布的位置是不同的，嚴(yán)重程度分級(jí)越高，分布位置越高;穩(wěn)定期時(shí)不同嚴(yán)重程度分級(jí)患者的血漿BNP水平分布位置是也不同的，嚴(yán)重程度分級(jí)越高，分布位置越高;急性加重期血漿BNP水平高于穩(wěn)定期時(shí)的水平，并認(rèn)為對(duì)于慢性阻塞性肺疾病患者，血漿BNP水平可以作為判斷病情嚴(yán)重程度的一個(gè)指標(biāo)，而血漿BNP水平的變化也有助于評(píng)估急性加重患者的治療效果［28］。

3.2 BNP在原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓中的研究 Leuchte等［29］通過右心導(dǎo)管技術(shù)和最大或次大運(yùn)動(dòng)量實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，BNP水平與6 min步行實(shí)驗(yàn)、最大吸氧量呈負(fù)相關(guān)，與WHO分級(jí)呈正相關(guān)。BNP水平也與肺血管阻力、右心房壓呈正相關(guān)，與心臟指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。

3.3 BNP在肺栓塞中的研究 肺動(dòng)脈急慢性栓塞時(shí)，肺動(dòng)脈壓出現(xiàn)升高，導(dǎo)致右心室室壁張力增加，進(jìn)而刺激BNP分泌增加。血漿BNP水平在急性肺栓塞時(shí)的升高程度與栓塞的血管床面積相關(guān)，而且與患者的預(yù)后相關(guān)［30］。Kruger等［31］發(fā)現(xiàn)急性肺栓塞有右側(cè)心力衰竭患者的BNP濃度明顯高于無右側(cè)心力衰竭患者的濃度，且兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示BNP有助于預(yù)測(cè)急性肺栓塞患者右側(cè)心力衰竭的發(fā)生。慢性肺栓塞患者肺動(dòng)脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)后血漿BNP水平明顯下降，下降幅度與肺動(dòng)脈阻力下降幅度密切相關(guān)，這提示BNP可以反映慢性肺栓塞的嚴(yán)重程度，并可以評(píng)估療效［32］。

4 結(jié)語

BNP在心血管系統(tǒng)得到廣泛應(yīng)用，早期發(fā)現(xiàn)及診斷心力衰竭患者，鑒別心源性呼吸困難，幫助心力衰竭分級(jí)，甚至治療心力衰竭等。在呼吸系統(tǒng)諸多疾病的診斷及病情分級(jí)、療效監(jiān)測(cè)等也有一定的價(jià)值，如早期發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓及肺源性心臟病等。BNP因其快速、便捷、價(jià)廉的檢測(cè)手段而得到臨床的廣泛應(yīng)用。

［1］Sudoh T，Kangawa K，Minamino N，et al.A new natriuretic peptide in porcine brain［J］.Nature，1988，332（6159）:78-81.

［2］Yap LB，Mukerjee D，Timms PM，et al.Natriuretic peptides，respiratory disease，and the right heart［J］.Chest，2004，126（4）:1330-1336.

［3］李德新，賈慧敏，王清濤.BNP的測(cè)定及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2006，6（10）:139-142.

［4］Hall C.Essential biochemistry and physiology of（NT-pro）BNP［J］.Eur J Heart Fail，2004，6（3）:257-260.

［5］Gill D，Seidler T，Troughton RW，et al.Vigorous response in plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide（NT-BNP）to acute myocardial infarction［J］.Clin Sci（Lond），2004，106（2）:135-139.

［6］King L，Wilkins MR.Natriuretic peptide receptors and the heart［J］.Heart，2002，87（4）:314-315.

［7］Dickstein K.Natriuretic peptides in detection of heart failure［J］.Lancet，1998，351（9095）:4.

［8］Maisel A.B-type natriuretic peptide levels:a potential novel＂white count＂for congestive heart failure［J］.J Card Fail，2001，7（2）:183-193.

［9］Kelly R，Struthers AD.Are natriuretic peptides clinically useful as markers of heart failure?［J］.Ann Clin Biochem，2001，38（5）:575-583.

［10］潘曄生，金立仁，魏盟，等.心力衰竭患者檢測(cè)氨基末端腦鈉肽前體的意義［J］.上海醫(yī)學(xué)，2003，26（9）:682-683.

［11］Maisel AS，Koon J，Krishnaswamy P，et al.Utility of B-natriuretic peptide as a rapid，point-of-care test for screening patients undergoing echocardiography to determine left ventricular dysfunction［J］.Am Heart J，2001，141（3）:367-374.

［12］Jessup M，Abraham WT，Casey DE，et al.2009 focused update:ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines:developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation［J］.Circulation，2009，119（14）:1977-2016.

［13］中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).急性心力衰竭診斷和治療指南（二）［J］.全科醫(yī)學(xué)臨床與教育，2010，8（6）:605-615.

［14］Dao Q，Krishnaswamy P，Kazanegra R，et al.Utility of B-type natriuretic peptide in the diagnosis of congestive heart failure in an urgent-care setting［J］.J Am Coll Cardiol，2001，37（2）:379-385.

［15］Maisel AS，Krishnaswamy P，Nowak RM，et al.Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure［J］.N Engl J Med，2002，347（3）:161-167.

［16］Wieczorek SJ，Wu AH，Christenson R，et al.A rapid B-type natriuretic peptide assay accurately diagnoses left ventricular dysfunction and heart failure:a multicenter evaluation［J］.Am Heart J，2002，144（5）:834-839.

［17］Colucci WS，Elkayam U，Horton DP，et al.Intravenous nesiritide，a natriuretic peptide，in the treatment of decompensated congestive heart failure［J］.N Engl J Med，2000，343（4）:246-253.

［18］Publication Committee for the VMAC Investigators（Vasodilatation in the Management of Acute CHF）.Introvenous nesiritide versus nitroglycerin for treatment of decompensated congestive heart failure:a randomized controlled trial［J］.JAMA，2002，287:1531-1540.

［19］Burger AJ，Horton DP，Lejemtel T，et al.Effect of nesiritide（B-type natriuretic peptide）and dobutamine on ventricular arrhythmias in the treatment of patients with acutely decompensated congestive heart failure:the PRECEDENT study［J］.Am Heart J，2002，144（6）:1102-1108.

［20］Peacock WF，Emerman CL，Silver MA.Nesiritide added to standard care favorably reduces systolic blood pressure compared with standard care alone in patients with acute decompensated heart failure［J］.Am J Emerg Med，2005，23（3）:327-331.

［21］Yancy CW，Saltzberg MT，Berkowitz RL，et al.Safety and feasibility of using serial infusions of nesiritide for heart failure in an outpatient setting（from the FUSION I trial）［J］.Am J Cardiol，2004，94（5）:595-601.

［22］Murdoch DR，Mcdonagh TA，Byrne J，et al.Titration of vasodilator therapy in chronic heart failure according to plasma brain natriuretic peptide concentration:randomized comparison of the hemodynamic and neuroendocrine effects of tailored versus empirical therapy［J］.Am Heart J，1999，138（6 Pt 1）:1126-1132.

［23］Maeda K，Tsutamoto T，Wada A，et al.High levels of plasma brain natriuretic peptide and interleukin-6 after optimized treatment for heart failure are Independent risk factors for morbidity and mortality in patients with congestive heart failure［J］.J Am Coll Cardiol，2000，36（5）:1587-1593.

［24］Maisel AS.Practical approaches to treating patients with acute decompensated heart failure［J］.J Card Fail，2001，7（2 Suppl 1）:13-17.

［25］Harrison A，Morrison LK，Krishnaswamy P，et al.B-type natriuretic peptide predicts future cardiac events in patients presenting to the emergency department with dyspnea［J］.Ann Emerg Med，2002，39（2）:131-138.

［26］Morrison LK，Harrison A，Krishnaswamy P，et al.Utility of a rapid B-natriuretic peptide assay in differentiating congestive heart failure from lung disease in patients presenting with dyspnea［J］.J Am Coll Cardiol，2002，39（2）:202-209.

［27］Bando M，Ishii Y，Sugiyama Y，et al.Elevated plasma brain natriuretic peptide levels in chronic respiratory failure with cor pulmonale［J］.Respir Med，1999，93（7）:507-514.

［28］葉永青.慢性阻塞性肺病患者血漿B-型鈉尿肽水平及臨床意義［J］.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2005，9（8）:14-16.

［29］Leuchte HH，Holzapfel M，Baumgartner RA，et al.Clinical significance of brain natriuretic peptide in primary pulmonary hypertension［J］.J Am Coll Cardiol，2004，43（5）:764-770.

［30］Kucher N，Printzen G，Goldhaber SZ.Prognostic role of brain natriuretic peptide in acute pulmonary embolism［J］.Circulation，2003，107（20）:2545-2547.

［31］Krüger S，Graf J，Merx MW，et al.Brain natriuretic peptide predicts right heart failure in patients with acute pulmonary embolism［J］.Am Heart J，2004，147（1）:60-65.

［32］Nagaya N，Ando M，Oya H，et al.Plasma brain natriuretic peptide as a noninvasive marker for efficacy of pulmonary thromboendarterectomy［J］.Ann Thorac Surg，2002，74（1）:180-184.