楊健，鐘麟（1.大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院物管中心，遼寧 大連 116001；.大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科，遼寧 大連 116001）

門靜脈高壓癥是門脈血流動(dòng)力學(xué)異常綜合征，其所引起的食管靜脈破裂出血是患者死亡常見的原因之一，是我國(guó)目前上消化道出血的五大主要原因之一[1]。脾切除+門奇靜脈斷流術(shù)（以下簡(jiǎn)稱“脾切斷流術(shù)”）是目前采用最多的傳統(tǒng)治療方法，手術(shù)簡(jiǎn)單，止血效果確切。門靜脈血栓形成（Portal vein thrombosis，PVT）是指發(fā)生在門靜脈主干、腸系膜上靜脈、腸系膜下靜脈或脾靜脈的血栓，是一種臨床上脾切斷流術(shù)后較為常見的深部血管阻塞性疾病。PVT臨床上起病隱匿，有時(shí)急驟，由于臨床表現(xiàn)缺乏特異性，以往診斷率偏低。當(dāng)前，隨著檢查技術(shù)的不斷提高，尤其是CT和B超的普遍使用，使PVT的診斷率逐漸增高，為及時(shí)、有效地治療打下了基礎(chǔ)[2]。目前，治療和預(yù)防PVT的方法，一般是在術(shù)后3 d給予患者抗凝治療，方案為華法林+阿司匹林，但由于抗凝時(shí)間較晚，口服藥物起效需要一段時(shí)間，因此術(shù)后血栓發(fā)生率仍較高。低分子肝素鈣是外科手術(shù)后的常用抗凝藥物，其優(yōu)點(diǎn)在于皮下注射，不受胃腸功能的影響，同時(shí)起效快、作用時(shí)間短。因此，筆者對(duì)我院脾切斷流術(shù)后的患者早期采用低分子肝素鈣進(jìn)行抗凝治療，以觀察其在預(yù)防術(shù)后PVT中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2010－2011年因門靜脈高壓癥致上消化道出血行脾切斷流術(shù)的患者100例，入選后與患者或家屬簽署知情同意書，并報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)備案批準(zhǔn)。根據(jù)術(shù)中、術(shù)后的抗凝方案分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。其中，試驗(yàn)組48例，男性26例，女性22例，平均年齡（48±10.5）歲；對(duì)照組52例，男性35例，女性17例，平均年齡（43±9.42）歲。試驗(yàn)組病因分別為肝炎后39例（81.25%），酒精性肝病4例（8.3%），原發(fā)膽汁性肝病2例（4.2%），特發(fā)性肝硬化3例（6.3%）；對(duì)照組分別為肝炎后44例（84.6%），酒精性肝病5例（9.6%），原發(fā)膽汁性肝病1例（1.9%），特發(fā)性肝硬化2例（3.8%）。術(shù)前肝功能Child-Pugh分級(jí)，試驗(yàn)組A級(jí)40例（83.3%），B級(jí)8例（16.7%）；對(duì)照組A級(jí)43例（82.7%），B級(jí)9例（17.3%）。

1.2 治療方法

2組應(yīng)用常規(guī)抗感染及保肝治療。試驗(yàn)組抗凝方案:在手術(shù)完畢并仔細(xì)止血后在關(guān)腹前予低分子肝素鈣（0.3mL）皮下注射，仔細(xì)觀察腹腔引流變化。若于術(shù)后次日開始，引流逐漸減少，顏色變淡，則繼續(xù)低分子肝素鈣（0.3mL）皮下注射，早晚各1次，持續(xù)2周；若引流顏色變深或者量增大，患者血色素下降＞1 g·d－1，則暫緩抗凝治療。對(duì)照組按傳統(tǒng)方案進(jìn)行抗凝:患者在胃腸道功能恢復(fù)后（一般多為術(shù)后3 d）開始口服阿司匹林100mg，qd+華法林1.25～2.5mg，qd；若血小板（PLT）計(jì)數(shù)超過500×109個(gè)/L，則加用雙嘧達(dá)莫50～100mg，bid。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)

所有患者于術(shù)后第1天開始，隔日復(fù)查血常規(guī)1次，觀察凝血功能變化，包括PLT、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、空腹血糖（FBG）等。于術(shù)后第1、3、7、16天復(fù)查肝功能、PT。術(shù)后每周復(fù)查彩色多普勒超聲，觀察門靜脈系統(tǒng)血栓有無(wú)形成及門靜脈、脾靜脈血流速度的變化。必要時(shí)復(fù)查腹部CT，明確是否有門靜脈血栓。觀察時(shí)間為1個(gè)月，期間發(fā)現(xiàn)門靜脈血栓則進(jìn)行溶栓治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般資料比較

2組術(shù)前（性別、年齡、肝功能Child-Pugh分級(jí)、門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、延長(zhǎng)的PT、PLT）以及術(shù)中（出血量、手術(shù)時(shí)間、出血量、輸血量、輸液量、尿量和斷流高度）等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。2組術(shù)前一般資料比較見表1；2組術(shù)中一般資料比較見表2。

表1 2組術(shù)前一般資料比較（）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups before operation（）

表1 2組術(shù)前一般資料比較（）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups before operation（）

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表2 2組術(shù)中一般資料比較（）Tab 2 Comparison of intra-operative information between 2 groups（）

表2 2組術(shù)中一般資料比較（）Tab 2 Comparison of intra-operative information between 2 groups（）

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2.2 2組患者術(shù)后情況比較

術(shù)后定期觀察2組患者的PLT、門靜脈血流、肝功能和凝血功能變化，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。試驗(yàn)組腹腔引流量略多于對(duì)照組，但2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后1周通過彩色多普勒測(cè)量，試驗(yàn)組門靜脈流速顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。2組術(shù)后門靜脈血流、肝功能情況比較見表3；2組術(shù)后凝血功能比較見表4。

表3 2組術(shù)后門靜脈血流、肝功能情況比較（）Tab 3 Comparison of postoperative condition of portal vein flow and liver function between 2 groups after operation（）

表3 2組術(shù)后門靜脈血流、肝功能情況比較（）Tab 3 Comparison of postoperative condition of portal vein flow and liver function between 2 groups after operation（）

指標(biāo)PLT/（×109個(gè)/L）P 0.5100.1320.1190.1310.1530.1970.0310.0480.6690.398腹腔引流量/mL術(shù)后第3天術(shù)后第7天術(shù)后第14天術(shù)后第1天術(shù)后第2天術(shù)后第3天門靜脈流速最大值/cm·s－1門靜脈平均流速/cm·s－1血清白蛋白/g·L－1膽紅素/μmol·L－1對(duì)照組6.14±2.8724.45±10.1939.52±21.65345.00±132.00252.00±86.00198.00±53.0010.44±0.878.39±0.7532.11±2.5223.33±8.80試驗(yàn)組5.63±1.5618.92±9.4547.34±17.65403.00±110.00297.00±83.00224.00±62.0021.53±1.9415.22±1.5731.50±3.6019.82±9.51

2.3 2組血栓發(fā)生率比較

通過1個(gè)月的反復(fù)血流B超檢查，試驗(yàn)組有8例（16.7%）患者發(fā)生血栓，其中門脈主干血栓2例，分支血栓1例，腸系膜血栓1例，混合性血栓4例；對(duì)照組19例（36.5%）患者發(fā)生血栓，其中門脈主干血栓3例，腸系膜上靜脈血栓3例，脾靜脈血栓5例，混合性血栓8例。2組血栓發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝3.784，P＝0.021），試驗(yàn)組血栓發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。

表4 2組術(shù)后凝血功能比較（）Tab 4 Comparison of coagulation function between 2 groups after operation（）

表4 2組術(shù)后凝血功能比較（）Tab 4 Comparison of coagulation function between 2 groups after operation（）

指標(biāo)術(shù)后第1天PT/s APTT/s TT/s FBG/g·L－1術(shù)后第3天PT/s APTT/s TT/s FBG/g·L－1術(shù)后第7天PT/s APTT/s TT/s FBG/g·L－1對(duì)照組 試驗(yàn)組P 13.74±1.8622.40±3.5016.70±2.402.90±0.7014.50±2.8124.20±3.9018.90±3.303.10±0.800.2310.3320.2850.49114.08±3.0423.90±4.1017.60±2.903.10±0.5014.40±2.0924.10±3.3018.10±3.302.90±0.400.2230.4820.4410.39715.09±3.9826.70±4.4020.10±3.903.00±0.4014.90±2.0925.20±3.7019.40±3.602.80±0.400.1970.4860.4920.427

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，一旦門靜脈系統(tǒng)形成嚴(yán)重血栓，入肝血流會(huì)明顯下降，患者原本脆弱的肝功能在手術(shù)和門靜脈血栓雙重打擊下，會(huì)迅速惡化，短期內(nèi)不得不被迫進(jìn)行“緊急肝移植”手術(shù)。同時(shí)，血栓會(huì)使門靜脈壓力進(jìn)一步升高，不但產(chǎn)生難治性腹水，也是脾切除術(shù)后再次出血重要原因。對(duì)于位于腸系膜上靜脈的血栓會(huì)使腸道靜脈回流發(fā)生障礙，甚至出現(xiàn)腸壞死，危及患者生命[3]。從遠(yuǎn)期效果來(lái)講，門靜脈血栓使患者在進(jìn)行肝移植手術(shù)時(shí)難度明顯增大，甚至無(wú)法進(jìn)行，縮短了患者的生存預(yù)計(jì)。因此，進(jìn)行必要抗凝治療是門靜脈高壓癥脾切斷流術(shù)后的重要措施，其臨床意義不言而喻。目前，對(duì)門靜脈高壓癥術(shù)后PVT機(jī)制認(rèn)識(shí)并不完全一致，多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為是由于術(shù)后PLT升高，凝血功能增強(qiáng)而導(dǎo)致[4]。部分患者因PVT，消耗了大量PLT，反而PLT會(huì)降底。有些脾切斷流術(shù)后患者PLT達(dá)100×109個(gè)/L，但未見PVT，而某些患者術(shù)后PLT并未增多，卻形成了血栓。筆者認(rèn)為，脾切斷流術(shù)后局部組織血管結(jié)扎、血管盲端形成和血管內(nèi)皮破壞引起的外源性的凝血系統(tǒng)激活和血流動(dòng)力學(xué)改變是術(shù)后發(fā)生血栓的起始原因[5]。在術(shù)后復(fù)查中，混合性血栓在所有血栓中的比例也是最高的，對(duì)照組19例血栓患者中，混合性血栓有8例，說明門脈系統(tǒng)的血栓多數(shù)是來(lái)源于脾靜脈末端，是一種繼發(fā)性的血栓。

根據(jù)血栓發(fā)生的機(jī)制，目前多數(shù)醫(yī)院采用的抗凝方案為華法林+阿司匹林。但通過臨床觀察，筆者認(rèn)為目前的抗凝方案存在使用時(shí)間晚、起效慢、作用時(shí)間長(zhǎng)等問題。以華法林為例，在患者術(shù)后3 d腸道恢復(fù)功能后方可使用，而華法林在服藥后12～18 h起效[6]，36～48 h達(dá)抗凝高峰，維持3～6 d，半衰期約37 h。一般認(rèn)為，血管內(nèi)的微血栓在術(shù)后12 h內(nèi)已經(jīng)形成。而通過分析可知，華法林起效要在術(shù)后4～5 d之間，因此難以有效預(yù)防PVT。低分子肝素鈣是一種低分子量的肝素，由具有抗血栓形成和抗凝作用的普通肝素解聚而成[7]，具有很高的抗凝血因子Ⅹa（97 U·mL－1）活性和較低的抗凝血因子Ⅱa和抗凝血酶活性（30 U·mL－1）。另外，低分子肝素鈣不延長(zhǎng)出血時(shí)間。應(yīng)用預(yù)防劑量，不顯著改變APTT，較華法林安全，同時(shí)由于其可以通過皮下注射吸收，不受胃腸功能與患者神智是否恢復(fù)限制，在術(shù)中即可開始使用，在使用后約3 h達(dá)到血漿峰值，起效快，因此可以在術(shù)后血管網(wǎng)微血栓形成之初就起作用，阻止血栓進(jìn)一步發(fā)展。而且與普通肝素相比，皮下注射后，其抗凝血因子Ⅹa活性的半衰期較普通肝素長(zhǎng)[8]，可以持久發(fā)揮抗凝作用，并能較長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)使用。本研究結(jié)果顯示，在術(shù)中及術(shù)后持續(xù)使用低分子肝素鈣后，試驗(yàn)組血栓發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。也低于目前資料報(bào)道的30%～50%[9]。對(duì)2組患者術(shù)后凝血指標(biāo)觀察也發(fā)現(xiàn)，低分子肝素鈣并不影響凝血功能，說明此法能有效地達(dá)到預(yù)防PVT的目的。

關(guān)于術(shù)中早期抗凝與出血的關(guān)系，本研究中有48例患者進(jìn)行了術(shù)中的早期抗凝治療，通過對(duì)2組患者術(shù)后3 d的引流量對(duì)比發(fā)現(xiàn)，雖然試驗(yàn)組引流量略大于對(duì)照組，但與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），試驗(yàn)組患者均未發(fā)生術(shù)后出血，也無(wú)因?yàn)橐髁吭龆?、變紅而終止抗凝治療患者。因此，若術(shù)中進(jìn)行了仔細(xì)的止血，則使用低分子肝素鈣是安全可靠的。由此也可看出，脾切斷流術(shù)一個(gè)重要的方面是術(shù)中徹底止血，如果術(shù)中止血不徹底，一旦進(jìn)行抗凝，則術(shù)后引流量會(huì)明顯增加，特別是在使用華法林抗凝后，由于其代謝時(shí)間長(zhǎng)（3 d左右），因此一旦術(shù)后出現(xiàn)引流量突然增多，顏色變紅加深，即使立即停藥，患者的凝血狀態(tài)在短期內(nèi)也無(wú)法恢復(fù)，只能大量使用止血藥物甚至開腹止血，而停止抗凝后PVT發(fā)生率會(huì)明顯升高。

綜上所述，術(shù)中早期使用低分子肝素鈣進(jìn)行抗凝治療可以有效預(yù)防PVT，且給藥方法簡(jiǎn)單，局部不用特殊護(hù)理，使用方便。

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