馬建新，何永鋒，宋成運，李運田，許玉韻

（1解放軍第305醫(yī)院心臟中心, 北京 100017; 2中共中央文獻研究室醫(yī)務室內(nèi)科, 北京 100017； 3北京大學第一醫(yī)院心內(nèi)科,北京 100034）

不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA）患者是冠心病的高危人群，據(jù)流行病學調(diào)查顯示，UA患者1個月之內(nèi)的死亡率為5%，一年內(nèi)的死亡率則高達 18%[1]。而老年 UA患者較正常人群又有更高的發(fā)病率與死亡率，作為一個特殊的人群，目前尚缺乏專門針對此類患者的指南[2]。目前，臨床治療UA主要有經(jīng)皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI）和冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass graft，CABG）的血運重建治療以及抗血小板、抗凝及溶栓等藥物治療兩大手段，后者稱為非血運重建治療。研究表明，非血運重建UA患者比PCI患者臨床風險更高，發(fā)生主要不良心血管事件的風險更高，而在這部分人群中老年人又占了相當大的比例。因此，加強對老年 UA患者的臨床研究與分析成為重要課題之一。近年的研究結果表明，早期應用他汀類藥物治療 UA具有調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、改善內(nèi)皮功能、減少炎癥反應等心血管保護作用，適當增加劑量可以增加他汀類對UA治療的效果。本研究觀察了38例非血運重建的老年UA患者應用不同劑量阿托伐他汀鈣治療的有效性及安全性，從而為老年UA非血運重建患者治療提供醫(yī)學證據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象

選擇2010年1月至2010年7月期間入住解放軍305醫(yī)院的老年UA患者38例，入選標準：（1）所選UA患者均符合中華醫(yī)學會心血管分會《不穩(wěn)定型心絞痛診斷和治療建議》的診斷標準[1]；（2）患者入院 24h測定血脂水平：總膽固醇（total cholesterol，TC）≥4.68 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipid cholesterol，LDL-C）≥2.6 mmol/L；（3）入院 24h內(nèi)接受 3導聯(lián)動態(tài)心電圖（24-hour dynamic electrocardiogram, DCG）檢查者。

1.2 方法

患者入院后隨機分為A，B兩組。A組（n＝20）：阿托伐他汀鈣（立普妥，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)20 mg/片）20 mg/d；B 組（n＝18）：40 mg/d，均治療 3個月。入院時皮下注射低分子肝素 5～7d，口服阿司匹林（100 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d）3個月，高血壓患者嚴格控制血壓＜130/80 mmHg（1 mmHg＝0.133kPa）；糖尿病患者嚴格控制血糖，糖化血紅蛋白＜6.5%。

隨訪3個月。分別于治療1個月和3個月時復查血脂、肝腎功能，接受DCG檢查，評價缺血性ST段的發(fā)生：J點后60 ms ST段呈水平或下斜型下移≥1 mm，持續(xù)時間≥1 min，ST段恢復正常后1 min再次下降≥1 min為另一次發(fā)作。

通過電話或門診隨訪，記錄服藥的依從性及治療期間各種不良反應發(fā)生情況。觀察指標包括（1）因心血管疾病死亡；（2）非致死性心肌梗死（myocardial infarction, MI）；（3）復發(fā)心絞痛；（4）卒中（缺血性、出血性或類型不能確定）；（5）藥物不良反應。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS11.0統(tǒng)計軟件包進行資料分析，計量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 患者的一般情況

研究期間共入選患者38例，男25例、女13例，年齡（68.7±11.2）歲（65～82歲），心功能（NYHA分級）Ⅰ～Ⅳ級。兩組患者在性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓、糖尿病、冠心病家族史及藥物治療方面差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。兩組患者治療前血脂水平、DCG改變方面比較，差異亦無統(tǒng)計學意義，具有可比性（P＞0.05；表2，表3）。

2.2 兩組患者治療前后血脂水平的比較

與治療前相比，兩組患者應用阿托伐他汀鈣治療后，TC、TG、LDL-C水平均明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；與A組患者相比，B組患者治療3個月時LDL-C明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05；表 2)。

2.3 兩組患者治療前后DCG結果的比較

與治療前相比，兩組患者治療1個月、3個月后ST段下降程度及缺血持續(xù)時間顯著減少，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。與治療1個月相比，兩組患者治療3個月后ST段下降程度（0.1mV）明顯減少，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），缺血持續(xù)時間進一步減少，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05；表 3）。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較Table 1 General data of the subjects

表2 兩組患者治療前后血脂水平的比較Table 2 Comparison of blood lipid level of the subjects pre- and post-treatment (mmol/L,±s)

表2 兩組患者治療前后血脂水平的比較Table 2 Comparison of blood lipid level of the subjects pre- and post-treatment (mmol/L,±s)

注: A組: 阿托伐他汀鈣20mg/d; B組: 阿托伐他汀鈣40mg/d; TC: 總膽固醇; TG: 甘油三酯; LDL-C: 低密度脂蛋白膽固醇; HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇。與治療前比較, *P＜0.05; 與A組比較, #P＜0.05

組別 n 時間 TC TG LDL-C HDL-C 20 治療前 5.84±1.34 2.35±0.91 3.67±1.34 1.06±0.31治療1個月 5.52±1.14* 1.97±0.84* 3.21±1.42* 1.07±0.32治療3個月 5.02±1.03* 1.61±0.62* 3.02±1.05* 1.06±0.56 18 治療前 6.07±1.15 2.24±1.01 3.58±1.07 0.98±0.22治療1個月 5.02±1.12* 1.98±0.83* 2.65±0.87* 1.09±0.23治療3個月 4.05±1.01* 1.62±0.76* 2.21±0.76*# 1.09±0.64 A組B組

與A組患者相比，B組患者治療1個月后ST段下降程度明顯減少，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），缺血持續(xù)時間減少，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與A組患者相比，B組患者治療3個月后 ST段下降程度及缺血持續(xù)時間均減少，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05 ；表3）。

表3 兩組患者治療前后動態(tài)心電圖結果的比較Table 3 Dynamic electrocardiogram of the subjects pre- and post-treatment

2.4 兩組患者預后比較

與A組患者相比，B組發(fā)生非致死性MI、復發(fā)心絞痛者明顯減少，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者均無死亡及卒中發(fā)生。A、B兩組患者使用藥物后，共有5例患者出現(xiàn)肌肉疼痛，但無肌酸激酶升高，無橫紋肌溶解發(fā)生；肝功異常、皮疹、頭痛眩暈及上消化道刺激癥狀等不良反應發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05；表4）。

表4 兩組患者心血管事件發(fā)生率、再住院率及不良反應發(fā)生率的比較Table 4 Comparison of cardiovascular events, readmission rate and adverse events between two groups [n(%)]

3 討 論

UA作為急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome, ACS）中的一大類型，是冠心病的嚴重類型。目前臨床治療方法主要有：PCI、CABG的血運重建治療和抗血小板、抗凝及溶栓等藥物治療兩大手段，前者是 UA患者重要的治療手段。盡管血運重建治療對高危UA患者優(yōu)于藥物治療，但由于各種原因，相當一部分患者沒有接受血運重建。全球急性冠脈綜合征注冊研究（GRACE）顯示[3]：ACS患者接受介入治療的比例為32.5%～53.7%。與國際情況相一致，我國的登記注冊研究 CPACS（The Clinical Pathways for Acute Coronary Syndrome in China）顯示：我國ACS非血運重建患者比例為63%，其中三級醫(yī)院為52%，二級醫(yī)院為80%。這與醫(yī)院ACS急救治療設施配備情況、ACS的治療決策、患者的臨床特征、部分患者存在介入治療禁忌證等多種因素有關。GRACE研究提示[3]，UA非血運重建患者住院期間主要不良心血管事件的發(fā)生風險明顯高于行PCI患者。由此可見，非血運重建UA患者比PCI患者臨床風險更高，發(fā)生主要不良心血管事件的風險更高，而在這部分人群中老年人又占了相當大的比例。因此，加強對老年UA患者的臨床研究與分析成為重要課題之一。

穩(wěn)定斑塊是ACS急性期治療的策略之一，早期給予強而有效的調(diào)脂治療是阻止粥樣斑塊進一步發(fā)展的重要基礎[4-8]。他汀類藥物可以從多方面發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用，在參與穩(wěn)定斑塊的代謝過程中占有重要的地位[9-11]。他汀類藥物可以使斑塊的脂質(zhì)核心面積減小，抑制氧化型低密度脂蛋白的攝取，加固斑塊纖維帽，改善內(nèi)皮細胞功能，抑制單核細胞的趨化作用，減少斑塊內(nèi)巨噬細胞的數(shù)目，使斑塊趨于穩(wěn)定，減少冠狀動脈事件的發(fā)生[12,13]。2003年美國心臟協(xié)會年會上，公布了強化降脂逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化進展（REVEASAL）的結果，提示阿托伐他汀鈣（80 mg/d）積極強效降低LDL-C，可阻止甚或逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化的發(fā)展。因而，對于不愿意或者不能接受PCI治療的UA患者，尤其是老年患者，早期積極強化調(diào)脂治療很重要，但劑量過大會引起肌肉及肝臟損傷等不良反應。目前國內(nèi)長期應用阿托伐他汀鈣以20mg/d為主，對于是否將劑量增加到40mg/d尚有爭議。

本研究為一小型、隨機、前瞻性的臨床研究，參照指南，觀察不同劑量的阿托伐他汀鈣的治療效果，旨在探索老年 UA患者急性期強化調(diào)脂治療策略的有效性及安全性。本組資料結果顯示，不論是常規(guī)治療抑或強化治療，均使老年UA患者TC，TG，LDL-C水平下降（P＜0.05），與常規(guī)劑量相比，40mg/d組下降幅度更明顯（P＜0.05），故適當提高藥物劑量可增加阿托伐他汀鈣對老年UA患者的療效。

本組資料結果顯示，不論是 20mg/d治療抑或40mg/d治療，均使老年UA患者缺血性ST段下降程度及持續(xù)時間減少（P＜0.05），提示阿托伐他汀鈣能有效改善UA患者的心肌缺血。與20mg/d相比，增加劑量治療 1個月缺血性 ST段下降的程度明顯減少（P＜0.05），提示急性期（1個月）增加藥物劑量有助于改善心肌缺血。分析原因，可能與增加阿托伐他汀鈣用量，維持了較高的血藥濃度有關。研究表明，阿托伐他汀鈣可減少內(nèi)皮細胞的組織因子表達，呈劑量相關性[14]，增加劑量能夠發(fā)揮其抗血栓形成功能，阻止血栓進一步發(fā)展，達到更大抗血栓作用。老年UA非血運重建患者主要不良心血管事件的發(fā)生風險很高[15]，給予強化的調(diào)脂治療能夠改善心肌缺血。

隨訪結果顯示，40mg/d組非致死性 MI、復發(fā)心絞痛及因癥狀性心肌缺血再住院等主要心血管事件發(fā)生率均較 20mg/d組顯著降低（P＜0.05）。另外，藥物不良反應事件發(fā)生率兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結果提示，老年UA非血運重建患者應用 40mg/d阿托伐他汀鈣治療可提高療效，能更有效地降低主要心血管事件發(fā)生率，且無明顯副作用。

由于本研究入選患者數(shù)量有限，觀察指標有限，上述結論存在一定局限性，有待更大樣本的研究進一步證實。此外，本研究隨訪時間為3個月，對加強調(diào)脂治療后更遠期心臟事件發(fā)生情況未進行評估，尚有待大量隨訪工作的繼續(xù)開展，從而獲得更多的老年UA患者治療的循證依據(jù)。

[1]中華醫(yī)學會心血管病分會, 中華心血管病雜志編輯委員會. 不穩(wěn)定型心絞痛診斷和治療建議[J]. 中華心血管病雜志, 2000, 28(6): 409.

[2]Falconnet C, Carballo S, Roffi M,et al. Acute coronary syndrome: guidelines and geriatrics specificity[J]. Rev Med Suisse, 2009, 5(204): 1137-1138, 1140-1142, 1144-1147.

[3]Fox KA, Dabbous OH, Goldberg RJ,et al. Prediction of risk of death and myocardial infarction in the six months after presentation with acute coronary syndrome: prospective multinational observational study(GRACE)[J]. BMJ, 2006,333(7578): 1091.

[4]Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD,et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial[J]. JAMA, 2001, 285(13): 1711-1718.

[5]De Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD,et al. Early intensivevsa delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial[J]. JAMA, 2004, 292(12): 1307-1316.

[6]Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH,et al. Intensiveversusmoderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med, 2004, 350(15):1495-1504.

[7]Sposito AR, Aguiar Filho GB, Aar?o AR,et al. Statins in acute coronary syndromes[J]. Arq Bras Cardiol, 2011, 97(4):350-356.

[8]Namal E, Sener N, Ula? T,et al. Effects of different statins,ezetimibe/simvastatin combination on hsCRP levels in unstable angina pectoris and non-ST elevation myocardial infarction patients: a randomized trial[J]. Anadolu Kardiyol Derg, 2011, 11(8): 703-710.

[9]Akdim F, Kastelein JJ, Stroes ES. Pleiotropic effects of statins: stabilization of the vulnerable atherosclerotic plaque[J]. Curr Phamaceutical Design, 2007, 13(10):1003-1012.

[10]葉 平，盛 莉，張 鋮，等. 阿托伐他汀鈣抑制大鼠心肌肥大的實驗研究[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2006,3(5): 208-212.

[11]李 強，楊新春，李延輝，等. 入院早期阿托伐他汀治療對不穩(wěn)定型心絞痛患者血清炎癥因子的影響[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2009, 6(8): 508-511.

[12]Davignon J. Beneficial cardiovascular pleiotropic effects of statins[J]. Circulation, 2004, 109(Suppl 1): III39-III43.

[13]McCarey DW, Melunes B, Madhok R,et al. Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis(TARA): double-blind,randomized placebo-controlled trial[J]. Lancet, 2004,363(9426): 2015-2021.

[14]Eto M, Kozai T, Cosentino F,et al. Statin prevents tissue factor expression in human endothelial cells role of Rho/Rho2 kinase and Akt pathways[J]. Circulation, 2002,105(15): 1756-1759.

[15]李 波，晏沐陽. 阿司匹林聯(lián)合小劑量氯吡格雷治療高齡老年不穩(wěn)定型心絞痛的臨床研究[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2011, 2(10): 143-145.