王耀伍，尹春麗*，張志勇，張宏義，張 坤，廖 珩，張志民

（1.河北省唐山市工人醫(yī)院神經(jīng)外科，河北唐山 063000；2.河北省石家莊以嶺醫(yī)院神經(jīng)外科，河北石家莊 050000）

分子病理指導(dǎo)下腦惡性膠質(zhì)瘤個(gè)體化治療的臨床療效研究

王耀伍1，尹春麗1*，張志勇1，張宏義1，張 坤1，廖 珩1，張志民2

（1.河北省唐山市工人醫(yī)院神經(jīng)外科，河北唐山 063000；2.河北省石家莊以嶺醫(yī)院神經(jīng)外科，河北石家莊 050000）

目的觀察對(duì)比在分子病理指導(dǎo)下腦惡性膠質(zhì)瘤的個(gè)體化治療與憑經(jīng)驗(yàn)治療的臨床療效。方法選擇2008年1月—2010年1月憑經(jīng)驗(yàn)治療的膠質(zhì)瘤患者60例為對(duì)照組，2010年1月—2012年1月在分子病理指導(dǎo)下治療的腦惡性膠質(zhì)瘤患者60例為治療組，根據(jù)WHO推薦標(biāo)準(zhǔn)分別觀察有效率、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間及總生存時(shí)間，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果治療組有效率為56.67%，對(duì)照組有效率為36.67%，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。第6周期末治療組的未進(jìn)展存活率為86.67%，是對(duì)照組的1.24倍，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。生存質(zhì)量（Kamofsky score，KPS）評(píng)分治療組平均值是（86.83±12.66）分，對(duì)照組是（74.02±11.81）分，2組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論分子病理指導(dǎo)下的個(gè)體化治療較憑經(jīng)驗(yàn)治療有更高的有效率，生存時(shí)間長(zhǎng)。

神經(jīng)膠質(zhì)瘤；藥物療法；治療結(jié)果

腦瘤中膠質(zhì)瘤最常見(jiàn)，占顱內(nèi)腫瘤的40%～50%，腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病率為3～6/10萬(wàn)，年死亡例數(shù)達(dá)3萬(wàn)?，F(xiàn)階段惡性膠質(zhì)瘤治療策略仍是以外科手術(shù)最大限度的切除腫瘤組織，然后輔以放、化療的綜合治療。雖然惡性膠質(zhì)瘤的綜合治療已經(jīng)有數(shù)十年的歷史，但是膠質(zhì)瘤治療的臨床效果仍然差強(qiáng)人意，其綜合治療后的平均存活時(shí)間僅為36～48周，2年存活率僅為8%～12%［1］。目前沿用的膠質(zhì)瘤分類方法為Kenehan分類系統(tǒng)和WHO分類系統(tǒng)［2］，但這2種經(jīng)典的分類方法只是簡(jiǎn)單反映了膠質(zhì)瘤的惡性程度，卻不能較為準(zhǔn)確地判斷膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后及對(duì)化療藥物及放療的敏感度，所以傳統(tǒng)的膠質(zhì)瘤分類及根據(jù)此分類進(jìn)行的憑經(jīng)驗(yàn)制定的治療方案已經(jīng)不能滿足膠質(zhì)瘤患者的個(gè)體化治療的需要。分子病理學(xué)是近些年來(lái)在傳統(tǒng)的組織病理學(xué)的基礎(chǔ)上結(jié)合分子生物學(xué)及分子遺傳學(xué)的研究成果，并采用相關(guān)的分子物理和化學(xué)技術(shù)逐漸發(fā)展完善起來(lái)的。依據(jù)分子病理學(xué)的檢查結(jié)果，可以使臨床醫(yī)生了解膠質(zhì)瘤患者的分子病理學(xué)特征，相對(duì)于傳統(tǒng)的組織病理學(xué)，可以更加有針對(duì)性地選擇適合的治療措施，從而達(dá)到膠質(zhì)瘤的個(gè)體化治療，延長(zhǎng)患者的生存期及提高患者的生存質(zhì)量［3］。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2008年1月—2010年1月憑經(jīng)驗(yàn)治療的膠質(zhì)瘤患者60例作為對(duì)照組，男性30例，女性30例，年齡23～74歲，平均（48±10）歲。2010年1月—2012年1月在分子病理指導(dǎo)下治療的腦惡性膠質(zhì)瘤患者60例作為治療組，男性32例，女性28例，年齡21～75歲，平均（48±12）歲。所有入選病例均經(jīng)組織病理學(xué)檢驗(yàn)，病理結(jié)果包括多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、間變性星形細(xì)胞瘤或間變少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤；生存質(zhì)量（Kamofsky score，KPS）評(píng)分≥60分；肝腎功能無(wú)嚴(yán)重?fù)p害，血常規(guī)及心功能基本正常范圍；每位患者的頭顱MRI或強(qiáng)化CT中至少有一個(gè)長(zhǎng)短徑可測(cè)量的病灶。

1.2 方法：全部患者均經(jīng)組織病理學(xué)檢查確認(rèn)為惡性膠質(zhì)瘤，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤49例，間變星形細(xì)胞瘤43例，間變少突細(xì)胞瘤16例及間變混合細(xì)胞瘤12例，Kenehan分級(jí)3～4級(jí)或4級(jí)。2組均行手術(shù)治療，并于術(shù)后行放化療。治療組除進(jìn)行常規(guī)組織病理學(xué)檢查以外，還進(jìn)行06-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶（06-methylguanine DNA-transferase，MGMT）、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ、表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、Ki-67抗原、1p/19q等分子病理標(biāo)記物檢查。治療組根據(jù)分子病理檢查結(jié)果選擇替莫唑胺同步放化療方案、替莫唑胺5/28單藥治療方案、替莫唑胺改良方案、PCV方案、鉑類為基礎(chǔ)的方案、亞硝脲類方案；對(duì)照組為傳統(tǒng)替莫唑胺單藥方案、亞硝脲類方案等。均完成至少6個(gè)療程用藥。研究期間無(wú)病例脫落。

1.3 治療效果評(píng)估

1.3.1 惡性膠質(zhì)瘤的客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)頭顱MRI或強(qiáng)化CT檢查結(jié)果，評(píng)估2組病例在第2、3、6個(gè)療程末腫瘤客觀療效變化。采用WHO制定的實(shí)體腫瘤對(duì)治療敏感性的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、病變進(jìn)展。有效=完全緩解+部分緩解。

1.3.2 無(wú)進(jìn)展存活率的計(jì)算：分別計(jì)算第2、3和6個(gè)療程末2組患者無(wú)進(jìn)展存活率，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。無(wú)進(jìn)展生存（progression free survival，PFS）定義為從用藥治療開(kāi)始后，患者病情沒(méi)有進(jìn)展且存活。

1.3.3 患者生活質(zhì)量評(píng)定：根據(jù)神經(jīng)學(xué)的檢查和機(jī)能狀態(tài)判定指標(biāo)KPS評(píng)分評(píng)價(jià)［4］。KPS評(píng)分在80分以上為非依賴級(jí)，即生活自理；60～70分為半依賴級(jí)，即生活半自理；60分以下為依賴級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用Stata 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療后體積變化：治療組有效率為56.67%，對(duì)照組有效率為36.67%，治療組有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表1。

表1 治療組和對(duì)照組療效比較

2.2 無(wú)進(jìn)展存活率：治療組不同療程末的無(wú)進(jìn)展存活率均高于對(duì)照組，尤其是第6療程的無(wú)進(jìn)展存活率為86.67%，為對(duì)照組的1.24倍（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 治療組和對(duì)照組不同療程末無(wú)進(jìn)展存活率比較

2.3 生活質(zhì)量：治療組KPS評(píng)分平均值為（86.83±12.66）分，對(duì)照組為（74.02±11.81）分，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.73，P＜0.01）。說(shuō)明治療組患者的臨床癥狀、體征及功能狀態(tài)的改善情況優(yōu)于對(duì)照組患者，治療組患者生活質(zhì)量?jī)?yōu)于對(duì)照組。

3 討 論

膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制目前未完全清楚。一般認(rèn)為與遺傳、機(jī)體免疫功能失調(diào)和環(huán)境等綜合因素有關(guān)。近些年隨著膠質(zhì)瘤的分子病理學(xué)及腫瘤基因圖譜研究的進(jìn)展，顯示膠質(zhì)瘤可能是一種基因?。?］，人體內(nèi)外的多種因素使抑癌基因與原癌基因失衡導(dǎo)致膠質(zhì)瘤的發(fā)生。眾多癌相關(guān)基因的相互影響，使細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)異常，細(xì)胞之間缺乏接觸抑制和細(xì)胞的遺傳不穩(wěn)定，最終影響了細(xì)胞周期的調(diào)控，細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤血管生成，跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和DNA修復(fù)異常，最終導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展［6］。但是，腫瘤的發(fā)生和發(fā)展的細(xì)節(jié)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不清楚，腫瘤的發(fā)生發(fā)展不僅是單基因改變的結(jié)果，而是由眾多原癌基因和抑癌基因相互作用的結(jié)果，這也就為臨床分子病理的檢查提供了眾多的分子病理標(biāo)記物，這些分子病理標(biāo)記物對(duì)判斷腫瘤患者的預(yù)后、藥物的敏感性和耐藥性以及對(duì)放療的敏感性等提供了個(gè)體化治療的依據(jù)［7］。

本研究中應(yīng)用的分子病理標(biāo)記物有MGMT、EGFR、VEGF、Ki-67抗原、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ及1p/19q等。

通過(guò)檢測(cè)膠質(zhì)瘤患者腫瘤MGMT的活性，可以了解腫瘤對(duì)烷化劑類化療藥物的敏感性，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞自身能夠修復(fù)被烷化劑破壞的DNA，而使這類患者對(duì)烷化劑化療藥物如替莫唑胺、亞硝脲類藥物效果不佳或產(chǎn)生耐藥性。這也是憑經(jīng)驗(yàn)治療的對(duì)照組有效率較低、效果較差的原因。而治療組通過(guò)分子病理學(xué)檢測(cè)，了解了患者的分子病理學(xué)特征，如果顯示MGMT陽(yáng)性，則采用改良的替莫唑胺治療方案，每天口服100mg，用21d，停藥7d或其他改良方案等［8］，或加用順鉑等細(xì)胞周期特異性化療藥物等。提高了MGMT陽(yáng)性膠質(zhì)瘤患者的治療效果。

1p/19q聯(lián)合缺失的少突膠質(zhì)瘤患者，對(duì)放化療的敏感性都很強(qiáng)，而沒(méi)有1p/19q缺失的患者則不敏感，預(yù)后較前類患者明顯差，對(duì)判斷此類患者預(yù)后有指導(dǎo)意義。

EGFR基因位于染色體7p12，在高級(jí)別的星形細(xì)胞瘤中常見(jiàn)其功能增強(qiáng)，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中有1/3EGFR活性增強(qiáng)［9］，EGFR的過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)放療不明感［10］。EGFR受體拮抗劑作為分子靶向治療目前在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療中越來(lái)越受到重視，并已在臨床有了一定的應(yīng)用。Ki-67抗原活性表示腫瘤細(xì)胞核增值的程度，而Ki-67與其他分子病理標(biāo)記物聯(lián)合應(yīng)用，可以更好地判斷患者的預(yù)后［11］。

目前膠質(zhì)瘤的治療仍然是以手術(shù)治療為主，同時(shí)輔以放療和化療等綜合性治療。隨著對(duì)膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制及影響因素了解的深入，尤其是分子病理學(xué)的臨床應(yīng)用，使得膠質(zhì)瘤患者的個(gè)體化治療成為可能。分子靶向治療為惡性膠質(zhì)瘤的治療帶來(lái)了新的希望，而分子靶向治療的基礎(chǔ)是分子病理學(xué)的應(yīng)用。本研究將進(jìn)一步篩選不同分子病理標(biāo)記物及不同組合，并選擇適合該分子病理特征的治療方案。

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（本文編輯：趙麗潔）

R739.41

B

1007-3205（2012）07-0820-03

2012-02-24；

2012-06-14

王耀伍（1975-），男，河北滄州人，河北省唐山市工人醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事神經(jīng)外科疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail：chunli-yin@163.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.07.028