姚孟建

(西南大學化學化工學院生物有機化學實驗室,重慶 400715)

吡喃并喹啉及其衍生物是某些天然產(chǎn)物的基本成分[1～6]，具有廣泛的生物活性和藥理活性，如抗血小板凝聚活性、抗真菌活性、抗細胞毒素活性等，可用作殺蟲劑、抗菌殺菌劑、止痛藥、解熱藥、抗組胺劑、治療增殖疾病藥物[1～9]等，已引起研究者的廣泛關注。

合成2-氨基-3-氰基-1,4,5,6-四氫吡喃并[3,2-c]喹啉-5-酮衍生物一般采用4-羥基喹啉-2-酮、芳亞甲基丙二腈或4-羥基喹啉-2-酮、芳醛、丙二腈為起始原料，以六氫吡啶[10]、Et3N[11]、TEBA[12](三乙基芐基氯化銨)、KF-Al2O3[13]作催化劑，但存在反應時間長、產(chǎn)率低、所用催化劑有毒等缺點。因此，開發(fā)一種綠色的、高效的合成2-氨基-3-氰基-1,4,5,6-四氫吡喃并[3,2-c]喹啉-5-酮衍生物的新方法意義重大。

作者在此以4-羥基喹啉-2-酮(Ⅰ)、丙二腈(Ⅱ)、芳醛(Ⅲ)為起始原料，以K2CO3為催化劑，在乙醇中一鍋合成了2-氨基-3-氰基-1,4,5,6-四氫吡喃并[3,2-c]喹啉-5-酮衍生物(Ⅳ)。反應式如下：

1 實驗

1.1 試劑及儀器

K2CO3(分析純)，芳醛(分析純)，丙二腈(分析純)，4-羥基喹啉-2-酮(阿拉丁試劑)，乙醇(分析純)。

DLSB-520型低溫冷卻循環(huán)泵，2F-I型三用紫外分析儀，F(xiàn)A2004A型電子天平，DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，SHB-Ⅳ型雙A循環(huán)式多用真空泵，Bruker AV2300型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標)。

1.2 合成方法

在10 mL圓底燒瓶中加入1 mmol 4-羥基喹啉-2-酮(Ⅰ)、1.2 mmol丙二腈(Ⅱ)、1.2 mmol芳醛(Ⅲ)、0.6 mmol K2CO3和2 mL無水乙醇，回流反應一定時間。反應結束(TLC檢測)后，加入4 mL水，攪拌3 min，冷卻至常溫，再抽濾水洗3次，所得固體物用乙醇重結晶，得目標化合物Ⅳ(所有產(chǎn)物均由核磁共振氫譜和碳譜確證)。

2 結果與討論

2.1 目標化合物的產(chǎn)率分析

以4-羥基喹啉-2-酮、丙二腈、芳醛為起始原料、以碳酸鉀為催化劑在乙醇中一鍋合成了具有生物活性的目標化合物Ⅳ，反應時間和產(chǎn)率見表1。

由表1可以看出，該反應速率較快(都在30 min內(nèi)完成)、產(chǎn)率較高(82％～91％)。其中帶吸電子基團的芳醛(Ⅲd、Ⅲe)反應很快(15 min)、產(chǎn)率也很高(Ⅳd為91％、Ⅳe為88％)， 這可能是由于苯環(huán)上的吸電子基團誘導效應較大，使得生成的中間體芳亞甲基丙二腈上靠近苯環(huán)的雙鍵碳原子的正電性得到加強，使隨后的麥克爾反應變得容易；帶供電子基團的芳醛(Ⅲb、Ⅲc)反應較慢(30 min)、產(chǎn)率也較低(Ⅳb為86％、Ⅳc為82％)，這可能是由于苯環(huán)上的供電子基團共軛效應較大，使得生成的中間體芳亞甲基丙二腈上靠近苯環(huán)的雙鍵碳原子的正電性減弱，使后面的麥克爾反應變得困難。但總的來看，反應是迅速的、產(chǎn)率也是令人滿意的。

表1 目標化合物Ⅳ的合成數(shù)據(jù)

2.2 目標化合物的核磁共振數(shù)據(jù)分析

化合物Ⅳa：淺褐色粉末。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm:11.75(s，1H)，7.90(d，1H,J=7.9 Hz)，7.56(t，1H,J=7.5 Hz)，7.18～7.34(m，9H),4.48(s，1H)；13CNMR(75 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm:161.03，159.37，151.74，144.63，137.95，131.72，128.83，127.71，127.24，122.63，122.28，120.29，115.75，112.35，109.83，58.27，36.99。

化合物Ⅳb：黃棕色粉末。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm:11.75(s，1H)，7.90(d，1H,J=5.8 Hz)，7.55(s，1H)，7.07～7.33(m，8H)，4.45(s，1H)，2.22(s，3H)；13CNMR(75 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm:161.00，159.32，151.57，141.75，138.00，136.33，131.59，129.34，127.66，122.47，122.21，120.34，115.73，112.40，110.04，58.41，36.66，20.93。

化合物Ⅳc：淺黃色粉末。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm:11.74(s，1H)，9.31(s，1H)，7.89(d，1H,J=7.0 Hz)，7.52(t，1H,J=6.4 Hz)，7.19～7.33(m，4H)，7.02(d，2H,J=7.0 Hz)，6.68(d，2H,J=7.0 Hz)，4.41(s，1H);13CNMR(75 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm:161.07，159.30，156.56，151.35，137.97，135.26，131.42，128.91，122.37，122.13，120.50，115.72，115.53，112.48，110.44，58.81，36.27。

化合物Ⅳd：褐色粉末。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm:11.71(s，1H)，7.91(d，1H,J=7.5 Hz)，7.58(t，1H，J=6.8 Hz)，7.15～7.35(m，8H)，5.01(s，1H)；13CNMR(75 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm:160.76，159.36，152.25，141.82，138.27，132.73，131.72，130.60，129.88，128.73，127.94，122.43，122.27，119.82，115.78，112.23，108.79，56.88，34.50。

化合物Ⅳe：褐色粉末。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm:11.81(s，1H)，8.06(s，2H)，7.91(d，1H,J=5.7 Hz)，7.72(s，1H)，7.58(d，2H,J=5.7 Hz)，7.42(s，2H)，7.32(t，2H,J=8.3 Hz)，4.74(s，1H)；13CNMR(75 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm:160.87，159.49，151.94，148.12，146.94，138.28，134.83，131.86，130.38，122.52，122.40，122.33，122.32，119.95，115.84，112.25，108.70，57.14，36.97。

根據(jù)目標化合物Ⅳ的結構，認為4-羥基喹啉-2-酮、丙二腈、芳醛之間發(fā)生了級聯(lián)反應，即丙二腈和芳醛先發(fā)生腦文格反應，生成芳亞甲基丙二腈；然后芳亞甲基丙二腈再與4-羥基喹啉-2-酮發(fā)生麥克爾反應；生成的麥克爾產(chǎn)物再經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化和芳構化得到目標化合物Ⅳ。

3 結論

以4-羥基喹啉-2-酮、丙二腈、芳醛為起始原料，以碳酸鉀為催化劑，在乙醇中一鍋合成了具有生物活性的2-氨基-3-氰基-1,4,5,6-四氫吡喃并[3,2-c]喹啉-5-酮衍生物。該方法反應條件溫和、操作簡單、產(chǎn)物易純化、產(chǎn)率高，是一種綠色高效的合成方法。

參考文獻：

[1] Chen I S，Tsai I W，Teng C M，et al.Pyranoquinoline alkaloids fromZanthoxylumsimulans[J].Phytochemistry，1997,46(3)：525-529.

[2] Wabo H K，Tane P，Connolly J D,et al.Tabouensinium chloride，a novel quaternary pyranoquinoline alkaloid fromAraliopsistabouensis[J].Natural Product Research，2005，19(6)：591-595.

[3] Michael J P.Quinoline，quinazoline and acridone alkaloids[J].Natural Product Reports，2002，19(6)：742-760.

[4] Michael J P.Quinoline，quinazoline and acridone alkaloids[J].Natural Product Reports，2003，20(5):476-493.

[5] Michael J P.Quinoline，quinazoline and acridone alkaloids[J].Natural Product Reports，2004，21(5)：650-668.

[6] Michael J P.Quinoline，quinazoline and acridone alkaloids[J].Natural Product Reports，2005，22(5)：627-646.

[7] Nahas N M，Abdel-Hafez A A.Synthesis and antibacterial activities of fused pyranoquinoline derivatives[J].Heterocyclic Communications，2005，11(3-4)：263-272.

[8] Magesh C J，Makesh S V，Perumal P T.Highly diastereoselective inverse electron demand(IED) Diels-Alder reaction mediated by chiral salen-AlCl complex：The first，target-oriented synthesis of pyranoquinolines as potential antibacterial agents[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2004，14(9)：2035-2040.

[9] Schiemann K，Emde U，Schlueter T，et al.Preparation of polymorphic forms of pyranoquinolines for treatment of proliferative diseases[P].WO 2007 147 480 A2，2007-05-26.

[10] 王香善，曾兆森，史達清，等.芳亞甲基丙二腈和4-羥基喹啉-2-酮反應的研究[J].有機化學，2004，24(12):1595-1597.

[11] Dodia N，Shah A.Synthesis of some tricyclic and tetracyclic ring systems built on 4-hydroxy-2-quinolones[J].Heterocyclic Communications，2001，7(3)：289-294.

[12] 王香善，曾兆森，李玉玲，等.水相中2-氨基-4-芳基-5,6-二氫化-4H-吡喃并[3,2-c]喹啉-5-酮衍生物的合成[J].有機化學，2006，26(2):228-232.

[13] Wang X S，Zeng Z S，Shi D Q，et al.One-step synthesis of 2-amino-3-cyano-4-aryl-1,4,5,6-tetrahydropyrano[3,2-c]quinolin-5-one derivatives using KF-Al2O3as catalyst[J].Synthetic Communications，2004，34(16)：3021-3027.