郜琪臻，劉華麗，魏 靜，丁平田

(1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，遼寧 沈陽 110001;2.沈陽藥科大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016)

鹽酸米諾環(huán)素為一種四環(huán)素類抗生素，其生物半衰期較長[1]，屬于廣譜抑菌劑，能抑制大部分牙周病原菌[2]。膠原酶和其它金屬蛋白酶存在于牙周炎性組織及齦溝液(Gingival crevicular fluid，GCF)中，其活性水平也隨著炎癥加重及牙周袋的加深而升高[3]，而鹽酸米諾環(huán)素有抗膠原酶的作用，能抑制齦溝液中的膠原酶活性，從而阻止牙周組織被破壞[4]。因此，鹽酸米諾環(huán)素是一種理想的牙周病治療藥物。

原位凝膠給藥系統(tǒng)是指以溶液狀態(tài)給藥后立即在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變,形成非化學(xué)交聯(lián)的半固體制劑，特別適用于牙周給藥。原位凝膠的溶液狀態(tài)易于定量注射給藥，在牙周袋內(nèi)發(fā)生相轉(zhuǎn)變呈半固體狀態(tài)，填充于牙周袋內(nèi)，藥物從制劑中緩慢釋放從而達到持久治療的目的。

流變學(xué)性質(zhì)是原位凝膠制劑的重要性質(zhì)之一，對處方研究、質(zhì)量控制等有重要意義。僅以粘度作為指標進行原位凝膠的流變學(xué)評價不夠準確。粘度測定一般在高速剪切下進行，對凝膠而言，其三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)易被破壞，使得測量結(jié)果不夠準確[5]。作者在此采用振幅足夠小的振蕩模式考察鹽酸米諾環(huán)素原位凝膠的流變學(xué)性質(zhì)，以更好地闡明原位凝膠的作用機制。

1 實驗

1.1 儀器

AR-G2型流變儀、上夾具(平板式)，美國TA Instruments；下夾具，自制(如圖1所示)。

1.上夾具 2.下夾具 3.恒溫水浴裝置 4.水浴(37 ℃) 5.原位凝膠

1.2 鹽酸米諾環(huán)素原位凝膠流變學(xué)性質(zhì)考察

1.2.1 應(yīng)變掃描

將自制原位凝膠注入圖1所示的下夾具凹槽中，將上夾具(8 mm平板)降下，用濾紙拭去多余的原位凝膠溶液。選擇振蕩模式，在向夾具注入水之前，開始應(yīng)變掃描。振蕩頻率設(shè)定為0.01 rad·s-1，時間為800 s。

1.2.2 原位凝膠溶液的測定

對原位凝膠溶液進行測定，掃頻范圍0.1～100 rad·s-1，溫度37 ℃，記錄樣品粘度隨剪切速率的變化情況。

2 結(jié)果與討論

2.1 鹽酸米諾環(huán)素原位凝膠的相轉(zhuǎn)變

以表征原位凝膠的彈性模量(Elastic modulus，G′)、粘性模量(Viscous modulus，G″)、復(fù)數(shù)粘度(Complex viscosity，η′)、相角(Phase angle，δ)對時間作圖，如圖2所示。

圖2 原位凝膠的相轉(zhuǎn)變過程(振蕩頻率為0.01 rad · s-1)

由圖2可知，在與水接觸之后的幾十秒內(nèi)，原位凝膠溶液G′、G″、η′迅速增大，而δ則逐漸減小至50°左右，大約240 s后所有指標趨于恒定。表明原位凝膠溶液態(tài)遇水迅速發(fā)生相轉(zhuǎn)變，建立結(jié)構(gòu)，大約240 s后結(jié)構(gòu)完成，實現(xiàn)由溶液向凝膠的完全轉(zhuǎn)變，振蕩模式下凝膠的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)保持完整。

2.2 鹽酸米諾環(huán)素原位凝膠的流變學(xué)性質(zhì)

鹽酸米諾環(huán)素原位凝膠粘度隨剪切速率的變化如圖3所示。

圖3 原位凝膠粘度隨剪切速率的變化(37 ℃)

由圖3可知，鹽酸米諾環(huán)素原位凝膠的粘度隨剪切速率的加快而不斷減小，具有剪切變稀的特性，且無屈服值，表明原位凝膠為假塑性流體。低速剪切時，假塑性流體的粘度大，高速剪切下，粘度變小。這種特性有利于原位凝膠溶液的儲存和給藥。靜置儲存時，溶液態(tài)粘度大而較穩(wěn)定，在給藥時，剪切變稀，易于涂布和準確控制劑量。

2.3 討論

原位凝膠的形成機制是利用高分子材料對外界刺激的響應(yīng)，使聚合物在生理條件下發(fā)生分散狀態(tài)或構(gòu)象的可逆變化，完成由溶膠向凝膠的轉(zhuǎn)化過程。根據(jù)外界刺激的不同，這種特殊的凝膠可分為溫度敏感、離子強度敏感、pH值敏感以及溶劑敏感等不同類型的原位凝膠[6～10]。

離子強度敏感的原位凝膠：體液含有多種離子和蛋白，某些多糖類衍生物能夠與其中的陽離子絡(luò)合而改變構(gòu)象，在用藥部位形成凝膠。

pH值敏感的原位凝膠：體液具有一定的緩沖容量，能夠通過改變高分子溶液的pH值而誘發(fā)膠凝。此類聚合物分子骨架中均含有大量的可解離基團，其膠凝行為是電荷間的排斥作用導(dǎo)致分子鏈伸展與相互纏結(jié)的結(jié)果。

溫度敏感的原位凝膠：貯藏條件和用藥部位的溫度差異可以使某些高分子溶液發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成凝膠。這些聚合物在結(jié)構(gòu)上均包含一定比例的疏水和親水嵌段，其溫度敏感的膠凝行為多與不同性質(zhì)的嵌段間和嵌段與溶劑間的相互作用有關(guān)[11～13]。

鹽酸米諾環(huán)素原位凝膠溶液態(tài)遇水后發(fā)生相轉(zhuǎn)變，表明其為溶劑敏感型的原位凝膠。原位凝膠溶液遇水后迅速開始相轉(zhuǎn)變，G′、G″、η′迅速增大，即整個體系的彈性模量、粘性模量、復(fù)數(shù)粘度快速增大，至應(yīng)變模量趨于平穩(wěn)為止。凝膠狀態(tài)的彈性較溶液狀態(tài)均有較大的提高，由于鹽酸米諾環(huán)素原位凝膠給藥途徑為牙周袋內(nèi)注射給藥，溶液態(tài)的低粘度利于給藥，而凝膠狀態(tài)的高粘度則利于藥物粘附于牙周袋內(nèi)。彈性的升高說明原位凝膠可以避免牙齒咀嚼等帶來的藥物損失，使局部藥物濃度升高，生物利用度提高。δ是用來描述高分子材料形變隨應(yīng)力的變化情況，一般情況下，剛性分子的相角小，柔性分子的相角大。δ遇水后減小，表明體系的剛性增加。

通過流變學(xué)性質(zhì)的考察，表明原位凝膠遇水后完成由溶液態(tài)向凝膠態(tài)轉(zhuǎn)變。該溶劑敏感型原位凝膠以水作溶劑，原位凝膠中的水不溶性高分子材料遇水析出變硬，與應(yīng)變掃描中相角減小、剛性增加相吻合。而遇水析出的相轉(zhuǎn)變過程并非瞬時完成，有一定的時間依賴性。

3 結(jié)論

采用振蕩模式考察了鹽酸米諾環(huán)素原位凝膠體系的流變學(xué)性質(zhì)。結(jié)果表明，鹽酸米諾環(huán)素原位凝膠溶液態(tài)為一種假塑性流體，非牛頓流體；原位凝膠遇水后彈性模量、粘性模量及復(fù)數(shù)粘度增大，而相角減小，原位凝膠中的高分子材料分散狀態(tài)改變，發(fā)生時間依賴性的相轉(zhuǎn)變。該體系為一種溶劑敏感型原位凝膠。假塑性流體轉(zhuǎn)變?yōu)槟z狀態(tài)，使得藥物從三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中緩慢釋放，達到持續(xù)治療的作用。

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