14年的研發(fā)和等待，世界上第一支戊型肝炎疫苗，即將正式上市。這也是中國(guó)真正意義上第一次研發(fā)了“全新的疫苗”。

2012年1月11日上午，科技部召開(kāi)新聞發(fā)布會(huì)，通報(bào)由廈門(mén)大學(xué)國(guó)家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心（下稱(chēng)國(guó)家試劑與疫苗中心）和養(yǎng)生堂有限公司旗下的北京萬(wàn)泰生物藥業(yè)股份有限公司、廈門(mén)萬(wàn)泰滄海生物技術(shù)有限公司等單位聯(lián)合研制的“重組戊型肝炎疫苗”益可寧（下稱(chēng)戊肝疫苗），獲得國(guó)家一類(lèi)新藥證書(shū)和生產(chǎn)文號(hào)，并預(yù)計(jì)將在今年6月正式上市。

三期臨床有近10萬(wàn)志愿者參與，獲得100％的保護(hù)率，該戊肝疫苗批量生產(chǎn)后，將可能成為世界許多國(guó)家和地區(qū)控制戊肝病毒傳播的最佳選擇。

搶?xiě)?zhàn)臨床

由肝炎病毒引起的病毒性肝炎，有甲型、乙型、丙型、丁型及戊型之分。

1981年8月，駐扎于烏茲別克斯坦的前蘇聯(lián)部隊(duì)暴發(fā)大規(guī)模急性肝炎，經(jīng)初步診斷為非甲非乙型肝炎。前蘇聯(lián)脊髓灰質(zhì)炎和病毒性腦炎研究所的病毒學(xué)家Mikhail Balayan博士，受委托對(duì)這起肝炎暴發(fā)進(jìn)行調(diào)查。由于疫區(qū)缺乏實(shí)驗(yàn)設(shè)備，無(wú)法進(jìn)行病毒樣本分析鑒定。同時(shí)也缺乏病毒樣本的冷藏運(yùn)輸條件，Balayan博士便將酸奶和病人的糞便樣本混合后喝下，通過(guò)自己的身體把病毒帶回了莫斯科實(shí)驗(yàn)室并等待發(fā)病。在發(fā)病的幾周后，他收集和分析自己的糞便樣本后，證實(shí)該病毒是一種新型的肝炎病毒。不過(guò)，遺憾的是，他當(dāng)時(shí)仍未能鑒定出這種未知病毒。

得益于后來(lái)分子生物學(xué)尤其是分子生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，1989年，美國(guó)Reyes博士等應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)成功克隆了戊肝病毒基因組。同年9月，在日本東京召開(kāi)的國(guó)際非甲非乙型肝炎和經(jīng)血傳播的傳染病學(xué)術(shù)會(huì)議上，這種病毒被正式命名為戊型肝炎病毒（HEV）。這種病毒，可以隱藏在被污染的水源或未煮熟的食物中，經(jīng)過(guò)腸道傳播。同樣屬于腸道傳染肝炎的，還有甲肝。

不過(guò)，戊肝的死亡率要高于甲肝。普通人群的戊肝患者死亡率在1％－3％之間；孕婦患者高達(dá)5％－25％。

從臨床實(shí)驗(yàn)記錄看，在新年伊始發(fā)布的這款戊肝疫苗，對(duì)于普通人群的保護(hù)率可以達(dá)到100％。

國(guó)家試劑與疫苗中心主任、廈門(mén)大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院院長(zhǎng)夏寧邵教授帶領(lǐng)他的團(tuán)隊(duì)，從1998年開(kāi)始，著手進(jìn)行該疫苗的研發(fā)。2004年，疫苗進(jìn)入一期臨床。一年后順利進(jìn)入二期臨床。這兩次臨床試驗(yàn)均在廣西壯族自治區(qū)進(jìn)行。

實(shí)際上，在夏寧邵團(tuán)隊(duì)投入戊肝疫苗研發(fā)之前，全球最早進(jìn)行戊肝疫苗臨床試驗(yàn)的是世界醫(yī)藥巨頭——英國(guó)的葛蘭素史克公司（GSK）。其與美國(guó)軍方合作研制戊肝疫苗，采用的是價(jià)格昂貴的昆蟲(chóng)表達(dá)系統(tǒng)。在2000年－2003年，葛蘭素史克公司的這個(gè)研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)始在國(guó)際上進(jìn)行該疫苗的一期臨床試驗(yàn)。

2007年，牛津大學(xué)臨床研究部尼泊爾分部的巴斯內(nèi)特（Basnyat）博士等研究人員也開(kāi)始在尼泊爾，對(duì)2000例主要由年輕男性組成的健康人群進(jìn)行二期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。結(jié)果顯示，六個(gè)月注射了3針試劑（20微克/劑）的900名年輕的尼泊爾軍人，保護(hù)率達(dá)到95.5％。

同年8月，夏寧邵團(tuán)隊(duì)也進(jìn)入了最關(guān)鍵的三期臨床試驗(yàn)，他們轉(zhuǎn)戰(zhàn)至戊肝病毒高流行區(qū)——江蘇鹽城的東臺(tái)市進(jìn)行，為期近兩年。

97356位16歲－65歲的臨床志愿者，參加了該疫苗的第三期臨床試驗(yàn)。研究人員為半數(shù)志愿者以肌肉注射方式，接種了規(guī)格為30微克/0.5毫升（劑）的該種疫苗；另外半數(shù)人，則相應(yīng)使用了安慰劑。97356位志愿者，可能也是迄今為止世界上最大規(guī)模的疫苗臨床試驗(yàn)。這種疫苗采用基因重組技術(shù)，為相對(duì)較便宜的大腸埃希桿菌（Escherichia coli，即大腸桿菌）表達(dá)系統(tǒng)。

在注射完第三針疫苗后的13個(gè)月內(nèi)，使用安慰劑的受試者中有15人感染了戊型肝炎，而接種了疫苗的志愿者沒(méi)有感染，保護(hù)率達(dá)到了100％。

2010年10月，江蘇省疾病預(yù)防控制中心主任助理朱鳳才與夏寧邵團(tuán)隊(duì)成員，將疫苗第三期臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在國(guó)際著名醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（the lancet）雜志上。

該論文的特邀評(píng)論由美國(guó)疾病預(yù)防控制中心斯科特·霍爾姆貝格（Scott Holmberg）博士撰文，他認(rèn)為這次臨床試驗(yàn)“令人信服地證實(shí)了該戊肝疫苗的安全性和有效性”，“這是全世界戊型肝炎預(yù)防與控制領(lǐng)域的一個(gè)重大突破”。

Basnyat博士在同期雜志上亦撰文表示，“這一結(jié)果非常令人振奮，希望這一疫苗能更快上市，并用于需要的人”。

中國(guó)戊肝報(bào)告病例增多

像很多疾病一樣，戊肝病毒主要傳播地在發(fā)展中國(guó)家及相對(duì)貧困的地區(qū)。世界衛(wèi)生組織發(fā)布的一份關(guān)于“東南亞區(qū)域的病毒性肝炎”的資料顯示，估計(jì)世界范圍內(nèi)每年有1400萬(wàn)例臨床戊肝患者，每年死亡人數(shù)達(dá)到30萬(wàn)，并造成5200例胎兒死亡；而在東南亞區(qū)域成員國(guó)，估計(jì)每年的臨床戊肝患者有650萬(wàn)人，其中死亡16萬(wàn)人，死胎2700例。

中國(guó)歷年來(lái)均有戊肝患者的報(bào)告。其中1986年9月－1988年4月，在新疆維吾爾自治區(qū)南部曾發(fā)生過(guò)迄今為止世界上最大規(guī)模的戊肝大流行， 感染人數(shù)近12萬(wàn)人，死亡707人，其中414人為孕婦。除此之外，各地大多是因食物引起的分散性的、較小的流行。

2003年以來(lái)，中國(guó)戊型肝炎患者的數(shù)量及死亡人數(shù)呈現(xiàn)“上升趨勢(shì)”。衛(wèi)生部發(fā)布的“全國(guó)法定傳染病疫情”數(shù)據(jù)顯示：2010年、2011年，戊肝患者人數(shù)分別比上一年度增加28.62％、16.80％；而死亡人數(shù)分別增加了17.14％、45.83％。(見(jiàn)圖表)

不過(guò)，類(lèi)似于中國(guó)的其他傳染病，戊肝患者報(bào)告人數(shù)及死亡人數(shù)上升，并不一定意味著“真實(shí)”患者及死者人數(shù)的“必然增多”。

中國(guó)疾病預(yù)防控制中心副主任楊維中對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者表示，近年來(lái)隨著中國(guó)經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展和“新醫(yī)改”的推進(jìn)，到醫(yī)院就診的人數(shù)增多，尤其是農(nóng)村居民越來(lái)越多地走進(jìn)醫(yī)院，這是報(bào)告患者增加的一個(gè)因素；此外，醫(yī)療診斷水平的提高，如很多原來(lái)“未分型”的肝炎，能夠確定類(lèi)型了，也是原因之一。

國(guó)家試劑與疫苗中心副主任、廈門(mén)大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院副院長(zhǎng)張軍教授亦認(rèn)為，戊肝患者是否“真實(shí)”增加，難以確定，個(gè)中原因比較復(fù)雜，如其中還包括了中國(guó)傳染病報(bào)告體系的進(jìn)步等因素。

從發(fā)病季節(jié)上，戊肝與大多數(shù)傳染病類(lèi)似有明顯的季節(jié)性，疫情多發(fā)于雨季或洪水后。就2011年中國(guó)的情況來(lái)看，3月－5月的發(fā)病數(shù)明顯高于其他月份。

越來(lái)越多的證據(jù)還表明，戊肝還是人畜共患疾病。

中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院佘銳萍教授等人在2008年10月出版的《獸醫(yī)微生物學(xué)》（Veterinary Microbiology）雜志上發(fā)表報(bào)告稱(chēng)，在北京的養(yǎng)豬場(chǎng)中，近八成的豬感染過(guò)戊肝病毒。

2011年11月，由美國(guó)疾病預(yù)防與控制中心主辦的《新發(fā)傳染病》（Emerging Infectious Diseases）雜志亦報(bào)告稱(chēng)：美國(guó)弗吉尼亞理工大學(xué)弗吉尼亞—馬里蘭校區(qū)獸醫(yī)學(xué)系的研究人員，從飼養(yǎng)的家兔身上找到了戊型肝炎病毒的第一例病毒株，不過(guò)目前尚不能確認(rèn)這種病毒是否能從家兔傳染給人。

與乙肝等病毒性肝炎相比，中國(guó)對(duì)戊型肝炎患者，有更為嚴(yán)格的行業(yè)準(zhǔn)入。戊肝在內(nèi)的各病毒性肝炎被歸為乙類(lèi)傳染病。2009年7月8日，國(guó)務(wù)院公布的《食品安全法實(shí)施條例》明確規(guī)定：從事接觸直接入口食品工作的人員，如患有戊型病毒性肝炎等消化道傳染病，“食品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)者應(yīng)當(dāng)將其調(diào)整到其他不影響食品安全的工作崗位”。

由2011年5月1日開(kāi)始實(shí)施的《公共場(chǎng)所衛(wèi)生管理?xiàng)l例實(shí)施細(xì)則》（衛(wèi)生部令第80號(hào)）亦規(guī)定：患有甲型、戊型病毒性肝炎的人員，“在治愈前不得從事直接為顧客服務(wù)的工作”。

新研發(fā)的戊肝疫苗無(wú)疑使從事此類(lèi)職業(yè)的人員松了口氣，其建議接種人群包括：飲食行業(yè)的從業(yè)者、畜牧業(yè)從業(yè)者、前往落后地區(qū)的旅行者，以及準(zhǔn)備懷孕的婦女及老年人等。

不過(guò)，根據(jù)三期臨床試驗(yàn)的情況，戊肝疫苗對(duì)于孕婦及15歲以下和65歲以上人群的安全性和有效性，尚有待進(jìn)一步的研究。

在致死率最高的孕婦方面，張軍表示，考慮到孕婦的安全，整個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)中并沒(méi)有孕婦參與。同時(shí)，由于戊肝疫苗接種周期長(zhǎng)達(dá)半年，也并不太適合已懷孕的婦女接種。所以他建議，有需要的婦女，應(yīng)在準(zhǔn)備懷孕之前就進(jìn)行戊肝 疫苗接種。

疫苗國(guó)際化展望

雖為戊肝疫苗的始發(fā)力者，葛蘭素史克公司一位負(fù)責(zé)疫苗事務(wù)的人士對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者證實(shí)，其公司的戊肝疫苗并沒(méi)有上市。

國(guó)際醫(yī)藥巨頭為何在戊肝疫苗上“淺嘗輒止”？葛蘭素史克公司未作答復(fù)。不過(guò)，科技部社會(huì)發(fā)展科技司副司長(zhǎng)楊哲、國(guó)家試劑與疫苗中心副主任張軍等人士均分析，繼續(xù)臨床試驗(yàn)的成本高企，戊肝又多在發(fā)展中國(guó)家和地區(qū)流行，因而疫苗“缺乏商業(yè)價(jià)值”，可能是原因所在。

中國(guó)戊肝疫苗的主要投資者、養(yǎng)生堂有限公司總裁鐘則對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者表示，14年來(lái)，在戊肝疫苗上的直接投入接近2億元人民幣。

而據(jù)美國(guó)醫(yī)藥研究與制造商協(xié)會(huì)（Pharmaceutical Research and Manufacturers of America）在2011年的一份報(bào)告中稱(chēng)，平均而言，一種新藥從研發(fā)到上市，需13億美元，10年－15年的時(shí)間。

楊哲介紹，在中國(guó)的戊肝疫苗完成三期臨床并獲得新藥證書(shū)后，葛蘭素史克、默克、賽諾菲巴斯德等世界疫苗巨頭，陸續(xù)與中國(guó)的同行們接洽戊肝疫苗的國(guó)際分銷(xiāo)事宜。

鐘亦證實(shí)了此事，他表示，戊肝疫苗的潛在客戶(hù)或市場(chǎng)，首先將是部分藥物注冊(cè)程序較為簡(jiǎn)易的發(fā)展中國(guó)家、世界衛(wèi)生組織等。

目前疫苗的年產(chǎn)能為500萬(wàn)劑（規(guī)格30微克/0.5毫升），約合167萬(wàn)人份?！坝捎谠撘呙鐚倩蛑亟M產(chǎn)品，如需增加產(chǎn)能，比較容易實(shí)現(xiàn)。” 夏寧邵說(shuō)。

至于即將上市的戊肝疫苗的定價(jià)，鐘表示目前還沒(méi)有確定。根據(jù)初步預(yù)計(jì)，每人份（3劑）的售價(jià)將在100元人民幣左右。

對(duì)于一種全新的疫苗來(lái)說(shuō)，這個(gè)價(jià)格相當(dāng)?shù)土?/p>

誠(chéng)如美國(guó)疾控中心的斯科特·霍爾姆貝格博士所言：“盡管疫苗不應(yīng)當(dāng)取代基礎(chǔ)衛(wèi)生條件的改善，更不能成為拖延改善的借口。但考慮到在亞洲及非洲許多地區(qū)改善公共衛(wèi)生條件的步伐緩慢，這種戊肝疫苗可能是我們?cè)谑澜缭S多地區(qū)努力控制戊肝病毒傳播的最好、最新的權(quán)宜之計(jì)?！?/p>