鄭江虹 王思本

[摘要]目的 觀察卡培他濱單藥二線治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胃癌的近期療效、毒副作用和臨床獲益。 方法45例初次治療后區(qū)域復(fù)發(fā)或/和廣泛轉(zhuǎn)移的胃癌患者隨機(jī)分為兩組，觀察組22例，用單藥卡培他濱2 000 mg/（m2·d），第l～14天，停藥7 d，21 d為1周期。對照組23例，采用DC（多西他賽+順鉑）方案，多西他賽60 mg/m2，d1；順鉑25 mg/（m2·d）， 第1～3天，21 d為1周期。所有患者接受3～6個周期治療，至少接受2周期后評價療效及副作用。 結(jié)果 兩組的近期有效率、中位生存時間和中位緩解期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組患者的Ⅲ度以上毒副作用主要為血液學(xué)毒性和消化道反應(yīng)。對照組Ⅲ度以上的血液學(xué)毒性、惡性嘔吐及便秘的發(fā)生率顯著高于觀察組（P < 0.05），卡培他濱單藥化療的主要毒性作用是手足綜合癥。結(jié)論 單藥卡培他濱口服二線治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌療效好，與DC方案無顯著性差異，毒副作用較聯(lián)合方案小。

[關(guān)鍵詞] 胃癌；卡培他濱；療效；毒副反應(yīng)

[中圖分類號] R735.2[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B[文章編號] 1673-9701（2012）29-0067-03

世界范圍內(nèi)胃癌居腫瘤發(fā)病率的第四位、腫瘤相關(guān)死亡的第二位[1]，中國更是胃癌的高發(fā)區(qū)，全球新發(fā)胃癌中42%的病例發(fā)生在中國[2]。早期胃癌診斷率低，臨床確診時大多數(shù)為進(jìn)展型和晚期胃癌。手術(shù)治療后兩年內(nèi)有50%～60%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。目前認(rèn)為化療為主的綜合治療能提高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌的生存率，但尚無明確的標(biāo)準(zhǔn)方案。本文對22例經(jīng)手術(shù)及一線化療后復(fù)發(fā)的胃癌以卡培他濱單藥二線化療為觀察組，且用DC方案聯(lián)合化療為對照組，觀察其近期療效、進(jìn)展時間、總生存率和耐受性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

2008年6月～2011年7月我院收治的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胃癌患者。病例大部分來源于“進(jìn)展期胃癌根治術(shù)后Folfox4方案化療聯(lián)合同步放療的治療耐受性及療效臨床研究”資料。其中男30例，女15例。年齡29～74歲，中位年齡56歲。所有病例均經(jīng)根治性手術(shù)，術(shù)后初次化療方案包括FOLFOX4方案（奧沙利鉑+ 5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣持續(xù)泵入）30例，EOF方案（多柔比星/表柔比星 +奧沙利鉑+ 5-氟尿嘧啶）10例，其他方案5例，除外一線方案中含有紫杉類或順鉑的病例。45例患者術(shù)后至確診復(fù)發(fā)時間為3～34個月，東部協(xié)作腫瘤組（ECOG）評分為0～2分，預(yù)計(jì)生存時間>3個月?；颊哐Ｒ?guī)及肝、腎功能均正常，無化療禁忌證，化療前均簽署知情同意書。將45例患者隨機(jī)分為觀察組22例，對照組23例。兩組在年齡、病理類型、術(shù)后分期、切緣情況、首次化療方案、術(shù)后至復(fù)發(fā)時間等各項(xiàng)臨床資料均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 治療方法

觀察組22例，卡培他濱2 000 mg/（m2·d）（羅氏公司，批號：H3206），第l～14天，停藥7 d，21 d為1周期，口服化療期間同時予口服胃黏膜保護(hù)劑或/和質(zhì)子泵抑制劑。對照組23例，采用DC方案，多西他賽60 mg/m2，d1；順鉑25 mg/m2，第1～3天，21 d為1周期。靜脈化療前半小時常規(guī)予格拉司瓊止吐，多西他賽前給地塞米松10 mg、苯海拉明50 mg預(yù)處理以防過敏。所有患者接受3～6個周期的治療，至少接受2周期后評價療效。治療中出現(xiàn)Ⅲ度以上骨髓抑制者予以G-CSF支持或延遲治療相應(yīng)。

1.3 療效及毒副作用評價

療效評價療效參照RECIST實(shí)體腫瘤客觀療效評定標(biāo)準(zhǔn)[3]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（SD）?；熎陂g每周1～2次血常規(guī)及肝腎功能檢查，每1～2個月用CT或加B超、內(nèi)鏡等判定療效。生存時間自接受化療開始時計(jì)算，比較兩組的中位生存時間與中位緩解時間。不良反應(yīng)按照美國NCICTC3.0版的標(biāo)準(zhǔn)，分為0～I(xiàn)V度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，生存時間用log-rank檢驗(yàn)。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

觀察組CR+PR者6例（27.27%），對照組CR+PR者7例（30.43%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.08，P > 0.05）。兩組的中位生存時間平均（9.6±0.3）個月vs（10.8±0.1）個月（t = 1.03，P > 0.05）；中位緩解期平均（6.5±0.5）個月vs（7.1±0.3）個月（t = 0.85，P > 0.05），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組的近期療效比較

2.2 毒副反應(yīng)

見表2。血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)分別為白細(xì)胞、血紅蛋白及血小板降低。其中對照組血液系統(tǒng)III度以上不良反應(yīng)發(fā)生率為8/23（34.78%），較觀察組的1/22（4.55%）明顯增加，兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.53，P<0.05）。兩組惡心嘔吐發(fā)生率分別為5/22（22.7%）、13/23（56.52%），兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.78，P < 0.05）。觀察組僅1例出現(xiàn)便秘（1/22；4.55%），而對照組便秘發(fā)生率為10/23（43.48%），（χ2=7.24，P < 0.01）。觀察組中有8例出現(xiàn)手足綜合征，Ⅰ～Ⅱ度6例、Ⅲ度2例；對照組有3例出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度的過敏反應(yīng)。其他不良反應(yīng)的發(fā)生率兩組間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對照組有4例患者因毒性反應(yīng)而延長化療間歇時間。所有不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療或延遲化療后得以控制，無化療相關(guān)死亡。

表2 兩組的不良反應(yīng)

3 討論

盡管早期診斷和根治性手術(shù)顯著提高了胃癌的生存率，但胃癌的總體療效仍不令人滿意，半數(shù)以上的患者在胃癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)死亡。轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性胃癌的治療以全身化療為主，但晚期胃癌目前尚無一線的標(biāo)準(zhǔn)化療方案[4，5]，對轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性胃癌的二線化療結(jié)果更少有報(bào)道。近年來研究結(jié)果表明，含紫杉類、奧沙利鉑和卡培他濱的第三代化療方案對晚期胃癌更具優(yōu)勢，但預(yù)后仍很差，中位生存期一般不超過12個月[6]。本文對22例經(jīng)手術(shù)及一線化療后復(fù)發(fā)的胃癌以卡培他濱單藥二線化療為觀察組，且用DC方案聯(lián)合化療為對照組，結(jié)果顯示觀察組CR+PR者6例（27.27%）；對照組CR+PR者7例（30.43%）；兩組間差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組與對照組的MST 及PFS 分別為9.6個月、6.5個月vs 10.8個月、7.1個月，兩組間差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與文獻(xiàn)報(bào)道相比[6，7]，近期有效率、MST及PFS相近。

晚期胃癌尤其是術(shù)后復(fù)發(fā)胃癌的治療是姑息性的，因此臨床在選擇治療方案時必須充分考慮化療的毒副作用及患者的生活質(zhì)量。在評價DCF方案（多西他賽75 mg/m2，d1；順鉑75 mg/m2；氟尿嘧啶750 mg/m2）在晚期胃癌治療中作用時，Ilson[8]指出該方案在有限提高0.6個月生存期的同時明顯增加了不良反應(yīng)，代價太大。另外該方案不能改進(jìn)生存質(zhì)量和臨床受益，而只是維持生活質(zhì)量和臨床受益不惡化。因而提出適當(dāng)減少藥物劑量或改為連續(xù)、每周、雙周的給藥方式。

卡培他濱屬于5-Fu的前體藥物，口服后生物利用度很高，可經(jīng)小腸完整吸收，模擬持續(xù)性靜脈輸注5-Fu，同時避免胃腸外給藥的屏障問題?？ㄅ嗨麨I能在腫瘤組織中選擇性活化，提高了藥物在癌細(xì)胞內(nèi)的濃度和抗腫瘤作用，減少了全身的毒性作用，達(dá)到高效的靶向治療?？ㄅ嗨麨I單藥或聯(lián)合用藥在治療胃癌中的作用已有多項(xiàng)研究證實(shí)[9，10]。Lee等[9]報(bào)告了一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，采用卡培他濱對比S-1來治療老年晚期胃癌91例。結(jié)果表明，希羅達(dá)組的PR29.5%、SD38.6%；S-1組的CR2.2%、PR 26.7%、SD 40.0%.兩組的PFS分別為4.8個月和4.2個月，總生存期（OS）分別為10.0個月和7.9個月。該研究中卡培他濱的毒性反應(yīng)輕，最常見不良反應(yīng)是手足綜合征，無Ⅲ度以上的血液系統(tǒng)及消化系統(tǒng)不良反應(yīng)出現(xiàn)。結(jié)論是卡培他濱和S-1單藥口服化療均具有良好的療效及耐受性。

本研究中入選的患者是初次治療后區(qū)域復(fù)發(fā)或/和廣泛轉(zhuǎn)移的胃癌患者，一線化療方案是近年臨床常用的FOLFOX4方案和EOF方案，復(fù)發(fā)后二線治療主要目的是改善生活質(zhì)量和提高臨床受益。單藥口服卡培他濱可居家服用，在社區(qū)醫(yī)療點(diǎn)或門診定期觀察，符合腫瘤姑息治療的趨勢。本研究中對照組DC方案劑量也作了相應(yīng)調(diào)整，減少了多西他賽的劑量，并將順鉑分連續(xù)3 d給予。結(jié)果表明，兩組均取得了良好的近期治療效果及中位生存時間，觀察組中除其特有的手足綜合癥毒副作用發(fā)生率高于對照組外，血液系統(tǒng)及消化系統(tǒng)毒性均明顯小于對照組。

總之，單藥卡培他濱口服二線治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌療效有良好的療效，與DC方案聯(lián)合化療對照組及文獻(xiàn)相比在近期療效、MST及PFS上無明顯差異；毒性小且服用方便，更利于提高晚期患者的生活質(zhì)量、節(jié)約醫(yī)療成本，值得進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Kamangar F，Dores GM，Anderson WF. Patterns of cancer incidence，mortality，and prevalence across five continents：defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world[J]. J Clin Oncol，2006，24（14）：2137-2150.

[2]Parkin DM，Bray F，F(xiàn)erlay J，et al. Global cancer statistics 2002[J]. CA Cancer J Clin.，2005，55（2）：74-108.

[3]Gehan EA，Tefft MC. Will there be resistance to the RECIST（Response evaluation criteria in solid tumors）[J]. J Natl Cancer Inst，2000，92（3）：179–181.

[4]Wager AD，Grothe W，Haerting J，et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer：a systematic review and meta-analysis based on aggregate data[J]. J Clin Oncol，2006，24（18）：2903-2909.

[5]秦叔逵，劉秀峰，張華. 晚期胃癌三種一線化療方案的臨床比較研究[J]. 循證醫(yī)學(xué)，2005，5（4）：214-217.

[6]Roth AD，F(xiàn)azio N，Stupp R，et al. Docetaxal，cisplatin，and fluorouracil；Docetaxal and cisplatin；and epirubicin，cisplatin，and fluorouracil as systemic treatment for advanced gastric cancinoma：A randomized phase II trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research[J]. J Clin Oncol，2007，25（22）：3217-3223.

[7]Van Cutsem E，Moiseyenko VM，Tjulandin S，et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil as first line therapy for advanced gastric cancer：A report of V325 study group[J]. J Clin Oncol，2006，24（31）：4991-4997.

[8]Ilson DH. Docetaxel，cisplatin，and fluorouracil in gastric cancer： Dose the punishment fit the crime [J]. J Clin Oncol，2007，25（22）：3188-3190.

[9]Lee J，Kang Y，Lee K，et al. A randomised multicentre phase II trial of capecitabine vs S-1 as first-line treatment in elderly patients with metastatic or recurrent unresectable gastric cancer[J]. Br J Cancer，2008，99（4）：584-590

[10]Cunningham D，Starling N，Rao S，et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer[J]. N Engl J Med，2008，358（1）：36-46.

（收稿日期：2012-06-25）