楊春強　王金紅

[摘要] 目的 觀察瑞舒伐他汀對老年高血壓患者主動直立試驗（AOT）時脈壓變化（△PP）的影響，探討降低脈壓變化對老年高血壓患者心血管病危險度和預(yù)后的臨床價值。 方法 選擇100例AOT時脈壓變化的老年高血壓患者，隨機分為瑞舒伐他汀治療組（n = 50例）和常規(guī)對照組（n = 50例），治療組在對照組的基礎(chǔ)上每晚口服瑞舒伐他汀10 mg，治療6個月，觀察瑞舒伐他汀對△PP、hs-CRP、IMT、PS的影響，并進(jìn)行相關(guān)性分析。 結(jié)果 與對照組比較，治療后治療組△PP降低26.85%（P < 0.01）；hs-CRP降低34.35%（P < 0.01）；IMT降低15.05%（P < 0.01），PS降低46.39%（P < 0.01）。多元逐步回歸分析，AOT時脈壓變化和hs-CRP、IMT、PS呈顯著正相關(guān)（F值分別=7.24、6.48、5.29，P均< 0.01）。 結(jié)論 瑞舒伐他汀能顯著降低AOT時的脈壓變化，降低老年高血壓患者心血管危險性，改善預(yù)后；脈壓變化與hs-CRP、IMT、PS的變化密切相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 瑞舒伐他??；老年高血壓；脈壓；主動脈直立試驗；高敏C反應(yīng)蛋白；斑塊積分

[中圖分類號] R544.1[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B[文章編號] 1673-9701（2012）29-0001-04

60歲以上老年人基線脈壓值（pulse presure，PP）與死亡、腦卒中以及冠心病發(fā)病呈顯著正相關(guān)。老年高血壓中約有50%患者主動直立試驗（active orthostatic test，AOT）時脈壓增大或降低。持續(xù)增高的脈壓是心血管病患病率和死亡率的獨立的預(yù)測因素[1]，而腦血管損傷主要與收縮壓（systolic blood pressure，SBP）下降引起的PP降低相關(guān)[2]，因此脈壓增大或降低都有一定的臨床意義，是老年高血壓患者高危心血管病的標(biāo)志[3]。干預(yù)脈壓變化能否降低高血壓患者的心血管危險度？本研究旨在通過觀察瑞舒伐他汀對老年高血壓患者AOT時脈壓變化，同時檢測該藥對心血管危險影響因子血漿高敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitive C-reactive protein，hs-CRP）、頸動脈內(nèi)中膜厚度（intima-media thickness，IMT）、總斑塊積分（plaque score，PS）的影響，評價瑞舒伐他汀降低脈壓、改善老年高血壓患者心血管疾病危害的危險性和臨床治療中預(yù)后的價值。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

本研究為臨床試驗性研究。在征得患者知情同意的前提下，選取2010年1～9月在我院心血管內(nèi)科門診及住院的2、3級老年高血壓患者，年齡65～82（72±3.5）歲，AOT時PP變化超過10 mm Hg的患者，共100例，男60例，女40例。

詳細(xì)詢問并記錄患者病史中是否有心絞痛、心肌梗死、缺血性腦卒中或TIA發(fā)作史等心血管不良事件。入選患者均無明顯肝腎功能損害，排除影響hs-CRP水平的其它疾病，包括炎癥、自身免疫性疾病等，排除甲狀腺疾病、繼發(fā)性高血壓、糖尿病，排除單純老年收縮性高血壓病、6個月內(nèi)患心肌梗死或腦卒中、不穩(wěn)定型心絞痛、心房纖顫，心功能Ⅱ級及以上，入選患者試驗前3個月內(nèi)未服用他汀類藥物及明顯影響血脂的藥物。

記錄所有患者年齡、男性比、高血壓病程、吸煙、腹型肥胖（腰圍男>90 cm，女>85 cm）、血糖等影響預(yù)后的危險因素，檢查超聲心動圖和心電圖確定有無左心室心肌肥厚。記錄患者服用可能影響脈壓變化的相關(guān)藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體抑制劑（ARB）、鈣離子拮抗劑（CCB）、硝酸酯類等藥物。

1.2 實驗方法

1.2.1 實驗分組 將治療方案與患者解釋溝通后隨機分為常規(guī)治療對照組（n = 50例）和瑞舒伐他汀治療組（n = 50例）。瑞舒伐他汀治療組采用常規(guī)治療+小劑量（10 mg/d）瑞舒伐他?。ㄉ唐访啥ǎ航K無錫阿斯利康制藥有限公司，生產(chǎn)批號F12873），每晚頓服，連續(xù)6個月；對照組采用常規(guī)治療方法：根據(jù)患者實際病情，可增加服用阿司匹林腸溶片100 mg及選用降壓藥物。降壓藥物初始單一服用依那普利（10 mg，bid；商品名依蘇：揚子江藥業(yè)集團(tuán)，生產(chǎn)批號99112572）、非洛地平（5 mg，qd；商品名波依定：江蘇無錫阿斯利康制藥有限公司，生產(chǎn)批號F12773）或者厄貝沙坦（150 mg，qd；商品名安博維：賽諾菲安萬特（杭州）制藥有限公司，生產(chǎn)批號1A216），血壓不能很好控制者，首先聯(lián)合吲達(dá)帕胺（1.5 mg，qd；商品名鈉催離：施維雅（天津）制藥有限公司，生產(chǎn)批號P200981 7162157855），血壓仍不能控制的，根據(jù)初始服用藥物聯(lián)合或依那普利、或非洛地平、或厄貝沙坦，連續(xù)6個月，使所有患者血壓均達(dá)到2005年《中國高血壓防治指南》所規(guī)定的防治標(biāo)準(zhǔn)。兩組患者盡量保持實驗前、后相似的睡眠、運動、生活方式，持續(xù)按醫(yī)囑規(guī)定服用降壓藥物，服藥依從性好。分別于治療1個月、3個月、6個月時晨起空腹抽取患者靜脈血，按照試劑盒說明方法檢查肝功、肌酸磷酸激酶，記錄不良心臟事件，包括不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、腦卒中、死亡等。

1.2.2 主動直立試驗選擇標(biāo)準(zhǔn)水銀柱血壓計，所有患者安靜平臥15 min，柯氏音袖帶法測量右側(cè)肱動脈血壓，取柯氏音第Ⅰ時相讀數(shù)為收縮壓，取柯氏音第V時相為舒張壓讀數(shù)，如無第V時相則不入選試驗中。然后自主站立，第3 分鐘重復(fù)測量右側(cè)肱動脈血壓，計算脈壓并記錄實驗時2次測量脈壓的差值的絕對值，記為脈壓變化（ΔPP）。

1.3 觀察評定指標(biāo)

1.3.1 脈壓變化分別記錄兩組患者治療前和治療6個月后AOT時脈壓變化的絕對值。

1.3.2 實驗室檢查分別于治療前和治療6個月后采血。采血前24 h禁酒及高脂飲食，空腹12 h取靜脈血，測血常規(guī)，同時留取患者尿液檢查尿常規(guī)。采空腹靜脈血5 mL，離心后取血清，采用羅氏7600全自動生化測試儀及配套試劑盒測患者肝功、腎功、血糖、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C）。免疫比濁法測定hs-CRP，空腹12 h抽肘靜脈血10 mL靜置30 min以3000 r/min離心10 min分離出血清，羅氏7600全自動生化測試儀免疫比濁法檢測hs-CRP。hs-CRP測定試劑使用羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司生產(chǎn)的測定試劑盒。

1.3.3 超聲檢查治療前和治療6個月后，所有患者由我院超聲科同一有經(jīng)驗的專業(yè)人員完成頸部血管彩超檢查，記錄IMT和PS。儀器：美國GE公司生產(chǎn)LOG IQ9，探頭：7 MHz。患者取臥位，檢查一側(cè)頸動脈時，頭轉(zhuǎn)向?qū)?cè)，充分暴露頸部和頸動脈。首先對頸總動脈（common carotidartery，CCA）進(jìn)行二維超聲檢查，然后從CCA向上，先觀察CCA，然后觀察頸總動脈分叉部（bifurcation of carotidartery，BIF），后觀察頸內(nèi)動脈（internal carotid artery，ICA）。兩組患者選取同一部位，即ICA起始1.5 cm處的后壁測雙側(cè)動脈的內(nèi)膜-中層厚度，連續(xù)測量3個心動周期并取其平均值[4]。以血管長軸圖像為準(zhǔn)測量頸動脈的IMT。以頸動脈平均IMT>0.9 mm定義為IMT增厚[5]，局部內(nèi)膜隆起增厚、IMT>1.1 mm、或比鄰近部位厚0.5 mm，或鄰近部位內(nèi)膜-中層厚度的1.5倍，或Doppler顯像血流充盈缺損面積>10 mm2定義為斑塊形成。單個斑塊的分值為該斑塊最大中軸直徑與厚度的積，按照Crouse積分[6]計算法，PS為兩側(cè)CCA和ICA各斑塊評分的和[7]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

用SPSS 11.5軟件包進(jìn)行相應(yīng)的統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料用（x±s）表示，兩組數(shù)據(jù)之間的比較用t檢驗，兩變量之間的關(guān)系用相關(guān)和回歸分析，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 實驗前兩組患者臨床資料比較

瑞舒伐他汀組和對照組在年齡、性別構(gòu)成、高血壓病程、吸煙、腹型肥胖、血糖、常規(guī)服用的降壓藥物、靶器官損害和伴隨的臨床情況等臨床基本資料，兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），二者具有可比性，見表1。

2.2 不良反應(yīng)

兩組患者治療期間未發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶明顯升高、肌痛、肌炎和肌酸激酶升高現(xiàn)象，未發(fā)生心血管不良事件。所有患者均完成實驗。

2.3 實驗前后測定值和測定差值間的比較

實驗前瑞舒伐他汀治療組與對照組△PP、 Hs-CRP、血脂、IMT、PS兩組之間差異無顯著性（P > 0.05），二者具有可比性。治療后瑞舒伐他汀組與對照組比較，△PP降低26.85%（P < 0.01）；hs-CRP降低34.35%（P < 0.01）；TG降低10.53%（P < 0.05）；TC降低12.88%（P < 0.05）；HDL-C升高15.00%（P < 0.05）；LDL-C降低16.11%（P < 0.01）；IMT降低15.05%（P < 0.01），PS降低46.39%（P < 0.01），治療后差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對照組治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），見表2。

表2 治療前后兩組患者脈壓變化、Hs-CRP、血脂、IMT、PS測定值比較（x±s）

注：治療后與對照組比較*P < 0.05，**P < 0.01；治療前兩組比較#P > 0.05；對照組治療前后比較##P > 0.05

2.4 △PP與心腦血管疾病危險因素的相互關(guān)系

AOT時△PP更多見于男性（占59%）。所有患者中有47%吸煙，高血壓病程平均10年以上，63.0%TC增高，90%的hs-CRP升高，85.0%IMT增厚或斑塊。降低△PP能夠降低TC、LDL-C、hs-CRP，穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)IMT、PS。

直線相關(guān)分析結(jié)果：AOT時△PP與年齡、吸煙、高血壓病程、LDL-C、hs-CRP、IMT、PS呈正相關(guān)（r值分別=0.38、0.45、0.37、0.41、0.43、0.49、0.51，P均< 0.01）；與HDL-C負(fù)相關(guān)（r = -0.35，P < 0.05）。

逐步回歸分析結(jié)果：以△PP為應(yīng)變量，hs-CRP、IMT、PS為變量，采用多元逐步回歸分析，△PP與hs-CRP、IMT、PS成顯著正相關(guān)（R2分別=0.73、0.76、0.86；F值分別=7.24、6.48、5.29，P均<0.01）。

3 討論

高血壓病作為一種最常見的慢性心血管疾病，是心腦血管病最主要的危險因素之一，腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等為主要并發(fā)癥，不僅致殘、致死率高，而且嚴(yán)重消耗醫(yī)療和社會資源。隨著我國老齡化程度的不斷加劇，高血壓患者的患病率不斷提高，心腦血管疾病已成為嚴(yán)重的社會負(fù)擔(dān)，高血壓已成為慢性疾病防治中的重中之重。治療高血壓的主要目的是最大限度地降低心血管疾病及其并發(fā)癥的發(fā)病和死亡的總危險。

AOT主要是觀察體位變化時植物神經(jīng)功能變化和血管動力學(xué)代償機制，借此判斷循環(huán)系統(tǒng)的功能。在動脈血管發(fā)生結(jié)構(gòu)性改變以前，植物神經(jīng)系統(tǒng)功能變化和血管代償機制已經(jīng)出現(xiàn)，脈壓變化在高血壓病發(fā)病時就可能早已出現(xiàn)，這需要進(jìn)一步觀察研究予以證實。而隨著患者年齡增大和機體組織器官的退行性變化，動脈僵硬度隨年齡逐漸加重，交感神經(jīng)活性增強，同時迷走反射遲鈍或發(fā)生障礙，這些因素致血管張力調(diào)節(jié)發(fā)生進(jìn)一步變化，脈壓不斷增大，對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生更大的危害性影響。這些危害性影響?yīng)毩⒂谄渌ｋU因素之外，與血壓水平本身有關(guān)。我們既往的研究結(jié)果[3]證實脈壓變化與SBP的變化關(guān)聯(lián)性最強，因此我們在研究瑞舒伐他汀對脈壓變化影響的試驗過程中，選擇血壓控制良好的老年高血壓患者，目的是為了避免SBP對脈壓變化的影響。本研究發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上服用瑞舒伐他汀10 mg/d，晚上頓服，治療6個月，瑞舒伐他汀能夠顯著降低脈壓變化26.85%，與治療前和對照組比較有明顯的統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。分析其可能機制為：瑞舒伐他汀激活血管內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮合成酶，促進(jìn)一氧化氮釋放，減少氧自由基的生成，從而抑制內(nèi)皮素生成和平滑肌細(xì)胞的增殖，抑制粥樣硬化發(fā)展，最終改善動脈彈性，降低脈壓，從而降低高血壓患者心腦血管疾病的危險度和改善預(yù)后。

有研究[8]比較了瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀的降脂效果。無論患者的基礎(chǔ)血脂水平如何，10 mg瑞舒伐他汀治療6周后能使患者LDL-C下降46%，可使82%～96%的患者達(dá)到LDL-C<100 mg/dL的目標(biāo)水平。瑞舒伐他汀總體降LDL-C的療效明顯優(yōu)于其他他汀藥物，且用量小，達(dá)標(biāo)率高，對肝臟和骨骼肌的副作用不明顯。有研究[9]肯定了瑞舒伐他汀的降脂和逆轉(zhuǎn)斑塊的作用，對急性冠脈綜合征患者急診行冠狀動脈介入治療后，服用阿托伐他汀20 mg/d 6個月，能夠明顯降低冠狀動脈內(nèi)超聲測定的斑塊體積百分比，明顯逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊（IMT降低24.8%，P < 0.01）。這些研究結(jié)果證實了瑞舒伐他汀通過降脂、抗炎作用改善動脈硬化的狀態(tài)。

動脈粥樣硬化及隨后容易發(fā)生的血栓形成不僅僅是脂肪聚集，也是一種輕度的血管炎性反應(yīng)[10]。大量研究表明C反應(yīng)蛋白直接或間接參與了動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生和發(fā)展，血清CRP水平增高是冠心病的獨立危險因素[11]。Ridker等[12]在無心血管疾病、LDL-C 正常、但 hs-CRP升高的患者應(yīng)用瑞舒伐他汀 20 mg/d 可以使心血管死亡、心肌梗死及腦卒中等主要終點事件降低 44%。有研究[13，14]結(jié)果顯示具有較低CV風(fēng)險但未達(dá)到目前指南要求進(jìn)行降脂治療的患者（LDL-C<130 mg/dL 而 hsCRP≥2.0 mg/L）中，口服瑞舒伐他汀 20 mg/d可使致死性和非致死性卒中降低 48%，缺血性卒中降低51%，并且女性患者服用他汀與男性患者一樣顯著降低了心血管事件。Peters等[15，16]試驗是第一個證實瑞舒伐他汀對延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展有積極療效的研究，該研究結(jié)果顯示瑞舒伐他汀40 mg/d可降低 hs-CRP，在亞臨床動脈粥樣硬化低?；颊咧袘?yīng)用瑞舒伐他汀每年能使患者平均最大IMT下降0.001 4 mm/年，而安慰劑對照組則使IMT平均最大厚度增加0.013 1 mm/年，該效應(yīng)與LDL-C 降低無相關(guān)性。這些研究結(jié)果證實了瑞舒伐他汀作為一種他汀類藥物，除了具有降脂作用外，還具有獨立于降血脂以外的延緩和逆轉(zhuǎn)動脈硬化的作用。

本研究結(jié)果進(jìn)一步說明，瑞舒伐他汀應(yīng)用6 個月后hs-CRP降低34.35%、TC降低12.88%、LDL-C降低16.11%、HDL-C升高15.00%、IMT降低15.05%、PS降低46.39%。雖然與文獻(xiàn)報道的數(shù)據(jù)有一定的差距，但結(jié)果趨勢是一致的，可能與我們的病例選擇有一定的關(guān)系。我們在試驗設(shè)計過程中摒棄了各種急性心腦血管事件，患者血壓控制良好，治療過程中患者亦未發(fā)生心腦血管不良事件。研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療組比較，瑞舒伐他汀在降低老年高血壓患者AOT時△PP的同時，能夠改善血脂代謝，降低hs-CRP、IMT、PS等心腦血管疾病危險因子。經(jīng)多元逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)，△PP與hs-CRP、IMT、PS等成顯著正相關(guān)，說明降低脈壓變化能夠降低老年高血壓患者的心腦血管疾病的風(fēng)險，△PP與hs-CRP、IMT、PS等危險因子一樣，都可以作為高血壓患者心腦血管疾病的危險因素。

綜上所述，瑞舒伐他汀除具有優(yōu)越的全面調(diào)脂、抗炎、抗動脈硬化的作用，還能顯著降低AOT時的脈壓變化。瑞舒伐他汀降低脈壓變化能夠降低老年高血壓患者心血管危險性，改善預(yù)后。AOT時脈壓變化可以作為一種預(yù)測高血壓患者心腦血管疾病的危險指標(biāo)。本研究尚存在如下不足：樣本量較小，觀察時間較短，未以高血壓病終點事件，如腦卒中、心肌梗死、心力衰竭、死亡等客觀參數(shù)為觀察指標(biāo)。這需要我們在今后的臨床實踐中加以提高和完善。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Luukinen H，Koski K，Laippala P，et al. Orthostatic hypertension and the risk of myocardial infarction in the home-dwelling elderly[J]. J Intern Med，2004，255（4）：486-493.

[2]Eigenbrodt ML，Rose KM，Couper DJ，et al. Orthostatic hypertension as a risk factor for stroke： the atherosclerosis risk in communities（ARIC）study，1987-1996[J]. Stroke，2000，31（10）：2307-2313.

[3]楊春強，趙云慧，劉相星. 老年高血壓患者直立試驗時脈壓變化的臨床意義[J]. 濱州醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2010，33（1）：29-32.

[4]Nilsson I，Shibuya M，Wennstrom D. Differential activation of vasculargenes by hypoxia in primary endothelial cells[J]. Exp Cell Res，2004， 299（2）：476-485.

[5]中國高血壓防治指南修訂委員會. 中國高血壓防治指南2005年修訂版[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：4-19.

[6]Crouse JR，Grobbee DE，O Leary DH，et al. Carotid intima-media thickness in low-risk individuals with asymptomatic atherosclerosis： baseline data from the METEOR study[J]. Current Medical Research and Opinion，2007，23（3）：641-648.

[7]Willeit J，Kiechl S. Prevalence and risk factors of asymptomatic extracranial carotid artery atherosclerosis. A population-based study[J]. Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，1993，13（5）：661-668.

[8]Jones PH，Davidson MH，Stein EA，et al. Comparison of the efficacy and safety ofrosuvastatin versus atorvaslatin，simvastatin， and pravastatin across doses（STELLAR Trial）[J]. The American Journal of Cardiology，2003，92（2）：152-160.

[9]Okazaki S，Yokoyama T，Miyauchi K，et al. Early statin treatment in patients with acute coronary syndrome demonstration of the beneficial effect on atherosclerotic lesions by serial volumetric intravascular ultrasound analysis during half a year after coronary event： the ESTABLISH Study[J]. Circulation，2004，110（9）：1061-1068.

[10]Jean-Charles F，Melchior C，Erik SG，et al. New risk factors for atherosclerosis and patient risk assessment[J]. Circulation，2004，109（SupplⅢ）：15-19.

[11]Torres JL，Ridker PM. Clinical use of high sensitivity C-reactive protein for the prediction of adverse cardiovascular events[J]. Current Opinion in Cardiology，2003，18（6）：471.

[12]Ridker PM，Danielson E，F(xiàn)onseca FA，et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein[J]. The New England Journal of Medicine，2008，359（21）：2195-2207.

[13]Everett BM，Glynn RJ，MacFadyen JG，et al. Rosuvastatin in the prevention of stroke among men and women with elevated levels of C-reactive protein： justification for the use of Statins in prevention：an intervention trial evaluating rosuvastatin（JUPITER）[J]. Circulation，2010，121（1）：143-150.

[14]Mora S，Glynn RJ，Hsia J，et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular events in women with elevated high-sensitivity C-reactive protein or dyslipidemia： results from the justification for the use of statins in prevention： an intervention trial evaluating rosuvastatin （JUPITER） and meta-analysis of women from primary prevention trials[J].Circulation，2010，121（9）：1069-1077.

[15]Peters SA，Palmer MK，Grobbee DE，et al. C-reactive protein lowering with rosuvastatin in the METEOR study[J]. Journal of Internal Medicine，2010，268（2）：155-161.

[16]Haddad RM，Ballantyne CM. Meteor trial reports on the effect of rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis[J]. Physician and Sports-medicine，2010，38（2）：180-182.

（收稿日期：2012-05-21）