胡學(xué)軍，王尚前，邵國安，張 虎，劉貴峰

進(jìn)展期胃癌 (advanced gastric cancer，AGC)和轉(zhuǎn)移性大腸癌 (metastatic colorectal Cancer，MCC)屬中晚期消化道腫瘤，難以行根治性手術(shù)治療，只能姑息性切除以緩解臨床癥狀，全身化療是其主要的治療方法。目前治療消化道惡性腫瘤的化療藥物主要分為4大類:氟尿嘧啶、鉑類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑及紫杉類。2010版NCCN指南 (美國國家綜合癌癥網(wǎng))肯定了上述4類藥物為基礎(chǔ)的化療方案在晚期消化道惡性腫瘤的療效，目前5－氟尿嘧啶 (5－FU)依然是治療AGC和MCC的基礎(chǔ)用藥，且NCCN專家共識認(rèn)為5－FU灌注的毒性較推注者輕。替吉奧 (S－1)是日本1999年研制成功并在當(dāng)年則被批準(zhǔn)用于治療AGC的一種以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的新型口服用藥，由替加氟 (Tegafur，F(xiàn)T)、吉美嘧啶 (Gimeracil，CDHP)、奧替拉西鉀 (Oteracil，Oxo)按1∶0.4∶1摩爾比組合而成，自上市以來越來越多的專家對此藥的效果進(jìn)行了較為全面的研究，近年來數(shù)篇隨機(jī)對照試驗(yàn)相繼發(fā)表［1－8］，且大多數(shù)是國外的研究，涉及國內(nèi)的研究僅檢索到1篇［4］。但相關(guān)系統(tǒng)評價(jià)或Meta分析較少，本研究通過系統(tǒng)地收集有關(guān)S－1與氟尿嘧啶比較的隨機(jī)對照研究，分析二者治療中晚期消化道惡性腫瘤的效果及相關(guān)并發(fā)癥，以進(jìn)一步評價(jià)二者臨床應(yīng)用效果，從循證醫(yī)學(xué)角度指導(dǎo)二者的臨床應(yīng)用。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型必須是隨機(jī)對照試驗(yàn);研究設(shè)計(jì)必須滿足是S－1與氟尿嘧啶 (包括S－1與氟尿嘧啶單獨(dú)比較或S－1+其他與氟尿嘧啶+同類藥物的對比)或同時包括S－1與氟尿嘧啶治療中晚期消化道惡性腫瘤的療效的比較;研究失訪率≤20%。

1.2 評價(jià)結(jié)果 主要結(jié)果:總生存期 (6個月，12個月，18個月，24個月，36個月)，無病生存期 (6個月，12個月，18個月，24個月，36個月)。次要結(jié)果:血液系統(tǒng)并發(fā)癥(骨髓抑制，貧血，中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白減少)，消化道癥狀 (厭食，惡心，腹痛，腹瀉，脫水)，炎性病變 (口腔黏膜炎，發(fā)熱)，肝腎功能的影響，疲勞，低鉀、鈉、鎂血癥，體質(zhì)量變化，手足和神經(jīng)癥狀。

1.3 數(shù)據(jù)檢索 分別對Cochrane CENTRAL－Cochrane Library、MEDLINE(Pubmed)、EMbase、Tompson SCI、VIP(維普數(shù)據(jù)庫)等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行系統(tǒng)檢索，所有數(shù)據(jù)庫檢索時間截止到2011－06－14。檢索詞為:S－1;fluorouracil;gastrointestinal cancer;randomized control trials;替吉奧;氟尿嘧啶;胃癌;晚期胃癌;進(jìn)展期胃癌。

1.4 數(shù)據(jù)收集和文獻(xiàn)評價(jià)方法 采用Cochrane提供的最新版的RevMan 5.1.2軟件包對整個研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行整合、Meta分析，對所有入選的文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估并列出風(fēng)險(xiǎn)評估表;采用GRADE 3.5.1軟件包對所有測量指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)等級的評估，證據(jù)等級評價(jià)標(biāo)準(zhǔn):從文獻(xiàn)研究的自身局限性 (Limitations)、研究的不一致性 (Inconsistency)、結(jié)果指標(biāo)的間接性 (Indirectness)、研究的不精確性 (Imprecision)、發(fā)表偏移 (Publication bias)5個方面行證據(jù)質(zhì)量等級的評價(jià)，上述5個方面可因具體的情況進(jìn)行不降級、降低1個等級、降低2個等級來進(jìn)行具體評級。二分類資料采用相對危險(xiǎn)度 (risk ratio，RR)及95%可信區(qū)間 (confidence interval，CI)進(jìn)行計(jì)算，連續(xù)性資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差 (standardized mean difference，SMD)及95%CI進(jìn)行分析。對所有的測量指標(biāo)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型對所有納入研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析;在不做特殊說明的情況下以α=0.05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本情況共檢索到48篇文獻(xiàn)，通過評價(jià)文題和摘要，共16篇文獻(xiàn)符合 S－1治療消化道腫瘤［1－16］，其中檢索到全文的共8篇［1－8］，涉及S－1與氟尿嘧啶比較的研究共4篇［1－4］，均為英文文獻(xiàn)，總的參與人數(shù)為2 066例。對入選的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，其中低風(fēng)險(xiǎn)文獻(xiàn)1篇［2］，中等風(fēng)險(xiǎn)文獻(xiàn)3篇［1，3－4］，無高風(fēng)險(xiǎn)文獻(xiàn)。對總有效率、總生存期、無病生存期主要測量指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)等級評價(jià)，均為低級別。

2.2 療效評價(jià)

2.2.1 總有效率 S－1組有效人數(shù)為145/476，總有效率為30.46%;氟尿嘧啶組有效人數(shù)為137/458，總有效率為29.91%，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.28，95%CI(0.60，2.72)，I2=85%，P=0.52，見圖1〕。

2.2.2 總生存率 S－1組6個月、12個月、18個月、24個月、36個月總生存率分別為69.08%、40.16%、15.08%、9.28%、6.84%，對照組分別為67.14%、36.55%、13.52%、6.44%、4.27%;兩組24個月總生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.45，95%CI(1.05，2.00)，I2=0，P=0.02〕，其他時間總生存率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見圖2)。

2.2.3 無病生存率 S－1組的6個月、12個月、18個月、24個月、36個月無病生存率分別為 31.23%、7.01%、1.73%、1.59%、1.28%，對照組分別為28.93%、6.92%、1.18%、1.21%、1.71%，兩組各時間無病生存率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見圖3)。

2.3 并發(fā)癥發(fā)生率評價(jià)

2.3.1 貧血發(fā)生率 S－1組總體貧血發(fā)生率為577/731(78.93%)，對照組為508/719(70.65%);3～4級貧血發(fā)生率S－1組為 132/807(16.36%)，對照組為 123/793(15.51%)。兩組總體及3～4級貧血發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見圖4)。

2.3.2 中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率 S－1組總體中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為 452/731(61.83%)，對照組為 594/719(82.61%);3～4級中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率S－1組為269/1 041(25.84%)，對照組為445/1 025(43.41%)。兩組總體中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.75，95%CI(0.70，0.80)，I2=0，p＜0.00001〕;3～4級中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.28，見圖5)。

2.3.3 白細(xì)胞減少發(fā)生率 S－1組總體白細(xì)胞減少發(fā)生率為438/731(59.92%)，對照組為553/719(76.91%);3～4級白細(xì)胞減少發(fā)生率S－1組為119/807(14.75%)，對照組為207/793(26.10%)。兩組總體及3～4級白細(xì)胞減少發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見圖6)。

圖1 兩組總有效率比較Figure 1 Comparison of total effective rates between two groups

圖2 兩組總生存率比較Figure 2 Comparison of total survival rates between two groups

圖3 兩組無病生存率比較Figure 3 Comparison of free survival rates between two groups

圖4 兩組貧血發(fā)生率比較Figure 4 Comparison of anemia rates between two groups

圖5 兩組中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率比較Figure 5 Comparison of neutropenia rates between two groups

圖6 兩組白細(xì)胞減少發(fā)生率比較Figure 6 Comparison of leucopenia rates between two groups

2.3.4 血小板減少發(fā)生率 S－1組總體血小板減少發(fā)生率為264/731(36.11%)，對照組為317/719(44.09%);3～4級血小板減少發(fā)生率S－1組為48/807(5.95%)，對照組為79/793(9.96%)。兩組總體血小板減少發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);3～4級血小板減少發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.60，95%CI(0.43，0.84)，I2=0，P=0.003，見圖 7〕。

2.3.5 血紅蛋白降低發(fā)生率 S－1組血紅蛋白降低發(fā)生率為38/310(12.26%)，對照組為39/306(12.75%)，兩組血紅蛋白降低發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見圖8)。

2.3.6 口腔黏膜炎發(fā)生率 S－1組總體口腔黏膜炎發(fā)生率為155/731(21.20%)，對照組為398/719(55.35%);3～4級口腔黏膜炎發(fā)生率S－1組為21/965(2.18%)，對照組為118/951(12.41%)。兩組總體及3～4級口腔黏膜炎發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見圖9)。

2.3.7 腹瀉發(fā)生率 S－1組總體腹瀉發(fā)生率為319/731(43.64%)，對照組為320/719(44.51%);3～4級腹瀉發(fā)生率S－1組為 91/1 041(8.74%)，對照組為 34/1 025(3.32%)。兩組總體腹瀉發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);3～4級腹瀉發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=3.91，95%CI(1.11，13.85)，I2=82%P=0.03，見圖10〕。

2.3.8 厭食發(fā)生率 S－1組總體厭食發(fā)生率為305/731(41.72%)，對照組為304/719(42.28%);3～4級厭食發(fā)生率S－1組為 83/1 041(7.97%)，對照組為 70/1 025(6.83%)。兩組總體及3～4級厭食發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見圖11)。

2.3.9 惡心發(fā)生率 S－1組總體惡心發(fā)生率為420/731(57.46%)，對照組為453/719(63.00%);3～4級惡心發(fā)生率S－1組為 58/1041(5.57%)，對照組為 78/1025(7.61%)。兩組總體惡心發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.91，95%CI(0.84，0.99)，I2=0，P=0.03〕;3～4級惡心發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見圖12)。

圖7 兩組血小板減少發(fā)生率比較Figure 7 Comparison of thrombocytopenia rates between two groups

圖8 兩組血紅蛋白降低發(fā)生率比較Figure 8 Comparison of lower hemoglobin rates between two groups

圖9 兩組口腔黏膜炎發(fā)生率比較Figure 9 Comparison of stomatitis rates between two groups

圖10 兩組腹瀉發(fā)生率比較Figure 10 Comparison of diarrhoea rates between two groups

圖11 兩組厭食發(fā)生率比較Figure11 Comparison of anorexia rates between two groups

圖12 兩組惡心發(fā)生率比較Figure 12 Comparison of nausea rates between two groups

2.3.10 疲勞發(fā)生率 S－1組總體疲勞發(fā)生率為358/731(48.97%)，對照組為344/719(47.84%);3～4級疲勞的發(fā)生率 S－1組為 94/965(9.74%)，對照組為 78/951(8.20%)。兩組總體及3～4級疲勞發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見圖13)。

2.3.11 肝功能 S－1組膽紅素升高發(fā)生率為98/755(12.98%)，對照組為46/740(6.21%);丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)/天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST)升高發(fā)生率S－1組為30/755(3.97%)，對照組為31/740(4.19%)。兩組膽紅素升高發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=2.08，95%CI(1.49，2.91)，I2=0，p＜0.0001〕，ALT/AST升高發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見圖14)。

2.3.12 腎功能 S－1組肌酐升高發(fā)生率為29/755(3.84%)，對照組為47/740(6.35%);內(nèi)生肌酐清除率降低發(fā)生率 S－1組為118/521(22.64%)，對照組為208/508(40.94%)。兩組肌酐升高發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);內(nèi)生肌酐清除率降低發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 〔RR=0.55，95%CI(0.46，0.67)，I2=0，P ＜0.0001，見圖 15〕。

2.3.13 其他 S－1組與對照組在發(fā)熱、腹痛、脫水、體質(zhì)量減輕、低鈉血癥、手足神經(jīng)癥狀等方面發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);而低鉀血癥、低磷血癥、低鎂血癥、骨髓抑制等并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (p＜0.05)，提示S－1組出現(xiàn)上述癥狀較對照組少。

圖13 兩組疲勞發(fā)生率比較Figure 13 Comparison of fatigue rates between two groups

圖14 兩組肝功能比較Figure 14 Comparison of liver function between two groups

圖15 腎功能Figure 15 Comparison of renal function between two groups

3 討論

胃癌在世界很多國家的發(fā)病率均較高，據(jù)估計(jì)2009年美國上消化道腫瘤的新發(fā)病例約3.7萬，死亡例數(shù)約為2.5萬［17］;在日本胃癌依舊是高發(fā)腫瘤，尤其是在男性;中國每年新發(fā)病例數(shù)較其他國家更多，中國胃癌的調(diào)整死亡率是歐美發(fā)達(dá)國家的3.8～8.0倍，并且有明顯的地域性，農(nóng)村高于城市［18］。有研究預(yù)測2010年美國大腸癌新發(fā)病例約為14.2萬，同年死亡病例約為5.1萬［19］。消化道腫瘤對人類的健康威脅較大，因此，對其診斷和治療都應(yīng)當(dāng)加以重視。目前發(fā)現(xiàn)的消化道惡性腫瘤大多是中晚期，原因之一就是惡性腫瘤的早期癥狀并不明顯，日本對于胃癌的診斷和治療都走在世界的前列，目前除了日本對胃癌進(jìn)行早期篩查，大多數(shù)國家并未對消化道腫瘤進(jìn)行早期篩查，因此，對于其治療的要求就更加嚴(yán)格。S－1是日本首先開發(fā)并用于治療消化道腫瘤的口服藥，其在臨床應(yīng)用備受同專業(yè)專家學(xué)者的關(guān)注，對其研究的項(xiàng)目日益增多，且大多數(shù)研究是多中心的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，推動了消化道腫瘤的治療工作。

本研究通過對大量關(guān)于S－1的臨床研究試驗(yàn)進(jìn)行檢索，發(fā)現(xiàn)目前國內(nèi)外對S－1療效的系統(tǒng)評價(jià)較少，因此，采用Cochrane提供的最新文獻(xiàn)評價(jià)方法對S－1與氟尿嘧啶治療中晚期消化道腫瘤臨床療效及其并發(fā)癥進(jìn)行評價(jià)。本研究發(fā)現(xiàn)，在治療中晚期消化道腫瘤方面，S－1與氟尿嘧啶相比并沒有提高患者的總生存期，也沒有延長患者的無病生存期，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相符［1－4］;S－1組24個月總生存期優(yōu)于對照組〔RR=1.45，95%CI(1.05，2.00)，I2=0，P=0.02〕，與其他文獻(xiàn)研究不符［1－3］。對于化療藥物產(chǎn)生的并發(fā)癥，S－1對中性粒細(xì)胞、血小板、腹瀉、惡心、內(nèi)生肌酐清除率、血鉀、血磷、血鎂、骨髓的影響較氟尿嘧啶輕，而對膽紅素的影響較重，但并未檢索到針對此研究結(jié)果的相關(guān)文獻(xiàn)。

綜上所述，S－1對于中晚期消化道腫瘤并未提高患者的生存期，但可以降低部分化療并發(fā)癥，有助于提高患者的生活質(zhì)量;另外，本品可以直接口服，簡化了相關(guān)的治療程序［20］。盡管本研究納入的文獻(xiàn)研究質(zhì)量均較高，但其一致性并不高，勢必會影響到評價(jià)的質(zhì)量，期待有更大樣本的多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)的出現(xiàn)，至于本研究部分結(jié)果是否會因?yàn)樾碌难芯康募{入而逆轉(zhuǎn)則不得而知，并期待關(guān)于S－1與氟尿嘧啶比較的相關(guān)經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)的研究出現(xiàn)，進(jìn)一步從療效、并發(fā)癥、經(jīng)濟(jì)學(xué)三方面完善對S－1的系統(tǒng)評價(jià)。

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