譚永剛，耿東華，蘇 拓，李 凱，王 穎

胃癌在全球惡性腫瘤病死率中居第2位，我國是胃癌高發(fā)地區(qū)之一，并且發(fā)病率有逐年升高的趨勢［1］。我國胃癌患者多發(fā)現(xiàn)較晚，進(jìn)展期胃癌占50%～60%，此類患者獲得根治性手術(shù)切除的比例較低，術(shù)后局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率很高。目前外國學(xué)者多采用新輔助化療提高進(jìn)展期胃癌的手術(shù)切除率及術(shù)后生存率。我院采用奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶和亞葉酸鈣對進(jìn)展期胃癌患者行新輔助化療，取得了較好的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院和北京市通州區(qū)潞河醫(yī)院1995年1月—2008年8月住院治療的進(jìn)展期胃癌患者134例。入組條件:(1)患者均為初次治療;(2)按照國際抗癌聯(lián)盟 (UICC)制定的TNM分期法符合ⅢA～Ⅳ期;(3)Karnofsky評分≥60分，估計生存3個月以上;(4)有明確的病理診斷;(5)無其他臟器嚴(yán)重器質(zhì)性病變或其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病，考慮能耐受化療或手術(shù)者。(6)僅納入組織學(xué)分型為普通型的病例。按其治療方法分為兩組，58例行新輔助化療為治療組，76例行常規(guī)手術(shù)及術(shù)后化療為對照組。治療組中男31例，女27例;平均年齡 (51.4±14.6)歲;其中胃竇癌34例，胃底賁門癌13例，胃體癌11例;TMN分期Ⅲ期37例，Ⅳ期21例;術(shù)后病理診斷為管狀腺癌14例，黏液腺癌14例，乳頭狀腺癌11例，印戒細(xì)胞癌10例，低分化腺癌9例。對照組中男44例，女32例;平均年齡 (53.2±12.5)歲;其中胃竇癌46例，胃底賁門癌16例，胃體癌14例;TMN分期Ⅲ期41例，Ⅳ期35例;術(shù)后病理診斷管狀腺癌20例，乳頭狀腺癌17例，低分化腺癌14例，黏液腺癌13例，印戒細(xì)胞癌12例。兩組患者的年齡、性別、臨床分期、腫瘤部位、組織分型具有均衡性。

1.2 治療方法 治療組采用改良FOLFOX化療方案:奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注 (＜2 h)第1天;亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈滴注 (＜2 h)第1～2天;亞葉酸鈣注射后即刻5－氟尿嘧啶 (5－Fu)400 mg/m2，靜脈注射，后續(xù)5－Fu 750 mg/m2靜脈持續(xù)輸注22 h，第1～2天。每3周為1個治療周期。共2～4個周期，化療結(jié)束后4周根據(jù)化療效果決定是否手術(shù) (復(fù)查胃鏡、上腹部CT對判定為Ⅲ期患者及Ⅳ期轉(zhuǎn)為Ⅲ期的患者進(jìn)行手術(shù))。術(shù)后1個月根據(jù)患者情況再給2～3周期化療。對照組:對判定為Ⅲ期的患者行剖腹探查術(shù)，術(shù)中根據(jù)情況決定術(shù)式，術(shù)后改良FOLFOX化療方案常規(guī)化療4～6個周期，Ⅳ期患者直接FOLFOX化療方案化療4～6個周期，有腸梗阻者行空腸造瘺術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo) 化療中、化療后癥狀、體征;每周期化療結(jié)束后復(fù)查血常規(guī)、生化、腹部CT、胸部平片;術(shù)前3周期化療結(jié)束后4周內(nèi)復(fù)查胃鏡。

1.4 療效評價 采用世界衛(wèi)生組織 (WHO)推薦的實體瘤近期療效以及毒副反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解 (CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定 (SD)、疾病進(jìn)展 (PD)，總有效率=CR+PR。手術(shù)標(biāo)本中無腫瘤病灶殘留或僅有原位癌殘留則可判定為病理完全緩解?；煻拘苑磻?yīng)按照WHO的抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度，以Ⅲ或Ⅳ度視為嚴(yán)重反應(yīng)。

1.5 隨訪方式 采用門診隨訪或電話隨訪，隨訪期3年。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗和四格表的Fisher精確概率法;計量資料采用表示，比較采用t檢驗;兩組生存率比較采用log－rank生存曲線，截尾資料取值為0。以p＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療組新輔助化療療效 治療組患者CR 6例(10.3%)，PR 33例 (56.9%)，SD 14例 (24.1%)，PD 5例 (8.6%)，總有效率為 67.2%。58例患者中 50例(86.2%)術(shù)中切除了腫瘤，4例 (10.3%)行造瘺術(shù)，術(shù)后病理確診5例達(dá)到化療細(xì)胞性評估為G5(PCR)。

2.2 毒副作用 兩組主要毒副作用為骨髓抑制，但多數(shù)患者均在耐受范圍內(nèi)，僅個別患者出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制，經(jīng)對癥治療后均能恢復(fù)，未影響手術(shù)治療;多數(shù)患者均出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，但給予止吐藥物后均能堅持化療;少數(shù)患者出現(xiàn)輕度肝腎功能損害及神經(jīng)毒性損害;無過敏性休克發(fā)生。新輔助化療的毒副反應(yīng)見表1。

2.3 兩組患者手術(shù)切除率及根治術(shù)情況比較 治療組最終有54例 (93.1%)進(jìn)行了手術(shù)治療，其中50例 (86.2%)術(shù)中切除了胃原發(fā)腫瘤，4例 (6.8%)行胃造瘺術(shù)，其中D230例 (51.7%)，D114(24.1%)，D06(10.3%);對照組共49例 (64.5%)進(jìn)行了手術(shù)治療，其中39例 (51.3%)切除了胃原發(fā)腫瘤，10例 (13.2%)行造瘺手術(shù)，39例切除了原發(fā)腫瘤的患者中，D226例 (34.2%)，D111(14.5%)，D02(2.6%)，兩組患者手術(shù)切除率及根治率 (D2+D1)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2值分別為17.96和10.16，p＜0.05)。

2.4 兩組生存率比較 對照組76例患者，71例獲得隨訪，隨訪率93.4%;治療組58例，53例獲得隨訪，隨訪率91.4%，兩組3年生存率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P=0.008，見圖1)。

表1 新輔助化療的毒副反應(yīng)〔n(%)〕Table 1 The response of chemotherapy toxicity

圖1 兩組患者生存曲線Figure 1 Survival curves of two group patients

3 討論

20世紀(jì)80年代，F(xiàn)rei首先提出了新輔助化療的概念，即在惡性腫瘤手術(shù)或放療前給予的全身或局部化療，也稱術(shù)前化療。新輔助化療首先在治療乳腺、頭頸、前列腺及膀胱腫瘤時取得了成功，后逐漸被用于胃癌的治療。2005年，美國臨床協(xié)會 (ASCO)進(jìn)行MAGIC研究，503例有手術(shù)機(jī)會的胃癌患者被隨機(jī)分為術(shù)前化療+手術(shù)+術(shù)后化療組 (CSC組)及單純手術(shù)組 (S組)進(jìn)行對照研究。結(jié)果顯示，CSC組總有效率及5年生存率均與對照組有顯著性差異［2］。法國進(jìn)行了FFCD 9703研究，224例可手術(shù)的患者被隨機(jī)分為圍術(shù)期順鉑聯(lián)合5－FU化療組 (113例)+手術(shù)和單純手術(shù)組，結(jié)果顯示兩組5年生存率有顯著性差異，聯(lián)合治療組高于單純手術(shù)組［3］。目前新輔助化療主要有ECF(表柔比星、順鉑、氟尿嘧啶)方案及其改良 (奧沙利鉑、卡培他濱)方案和DCF(多西他賽、順鉑、氟尿嘧啶)方案。英國醫(yī)學(xué)研究委員會主持了ECF方案的一項Ⅲ期臨床試驗［4］，503例患者被隨機(jī)分兩組，一組采用ECF方案進(jìn)行圍術(shù)期化療+手術(shù)，一組單純手術(shù)治療，結(jié)果顯示采用ECF方案進(jìn)行新輔助化療可以提高患者的無進(jìn)展生存期和5年生存率。

卡培他濱是氟尿嘧啶類藥物，口服后能在腫瘤組織中轉(zhuǎn)化為5－FU，奧沙利鉑療效優(yōu)于順鉑，故卡培他濱+奧沙利鉑方案被認(rèn)為是ECF的改良方案，目前Ⅲ期臨床試驗REAL－2已證實卡培他濱治療胃癌時的有效性和安全性均優(yōu)于5－FU［5］，DCF方案目前為治療胃癌的一線化療方案。DCF方案的有效性被V325試驗所證實［3］，在該試驗中445例晚期胃癌患者隨機(jī)分為兩組，一組采用DCF方案;一組用CF(順鉑、5－FU)方案，結(jié)果顯示DCF組兩年生存率顯著高于CF組。本研究采用了目前對胃癌化療最有效且毒副作用較小的FOLFOX方案，術(shù)前化療后CR 6例 (10.3%)，PR 33例 (56.9%)，總有效率為67.2%，和對照組比較顯著提高了胃原發(fā)腫瘤切除率(86.2%和51.3%)及根治率 (75.8%和48.7%)，起到了很好的手術(shù)減瘤效果。3年隨訪期結(jié)束，采用log－rank生存曲線比較兩組患者生存率，治療組顯著高于對照組，提示采用FOLFOX方案行新輔助化療確能提高患者3年生存率。

采用FOLFOX方案為進(jìn)展期胃癌行新輔助化療方案療效較高，毒副作用較輕且均可控制，提高了手術(shù)切除率、根治率及3年生存率，可以在臨床推廣使用。

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2 Sakuramoto S，Sasako M，Yamaguchi T，et al.Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S－1，an oral fluoropyrimidine［J］.N Engl J Med，2010，357(18):1810－1820.

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